Parasympatomimetikum

Parasympatomimetiká (cholinergiká) sú liečivá (vo vyšších koncentráciach pôsobia ako jedy), ktoré imitujú účinok prirodzeného mediátora parasympatika acetylcholín. Acetylcholín vykazuje veľmi rôznorodé účinky, preto majú aj cholinergiká široké spektrum účinkov.

Acetylcholín má muskarínový účinok pôsobením na M receptory (lokalizované v cieľových orgánoch - žľazy, CNS, srdce, hladké svalstvo )

• negatívny ionotropný efekt srdca - znižuje jeho kontraktilitu
• znižuje krvný tlak - vazodilatácia
• zvyšuje tonus hladkého svalstva, teda napríklad gastrointestinálneho traktu ( zvýšená peristaltika ) a bronchov ( zúiženie )
• spôsobuje miózu - zúženie zrenice
• stimulácia žliaz

Acetylcholín má nikotínový účinok cez N receptory (lokalizované vo vegetatívnych gangliách, CNS, na nervovo-svalovej platničke )

• dráždenie ganglií sympatika a parsympatika
• dráždenie nervovosvalovej platničky - účinok na prične pruhované svlastvo

Využitie

V očnom lekárstve ( zužujú zrenice, znižujú tlak v oku), aplikujú sa pri pooperačných stavoch čriev a močového mechúra. Terapia glaukómu,

Rozdelenie

priame a nepriame parasympatomimetiká.

• Priame parasympatomimetiká ako karbachol, betanechol, pilokarpín alebo arekolín pôsobia priamo na muskarínergných acetylcholínových receptoroch. Predlžujú nervové signály. Endogénny transmiter acetylcholín by sa na farmakoterapiu nehodil, pretože by bol v priebehu milisekúnd inaktivovaný cholínesterázou. Patria sem
  1. prírodné látky ( nikotín, muskarín, pilokarpín )
  2. acetylcholín a jeho analógy ( acetylcholín, metacholín, karbachol, betanechol)

• Nepriame parasympatomimetiká ako fyzistigmín, rivastigmín, pyridostigmín alebo neostigmín inhibujú enzým cholínesterázu a tým rozklad acetylcholínu. Sú používané napríklad v skorých štádiách Alzheimerovej choroby - antidementíva.Sú to látky na báze
  1. karbamátov ( neostigmín, rivastigmín),
  2. organofosfátov ( dnes sa už používajú väčšinou len ako insekticídy / parathion, paraoxon) a
  3. amóniových zlúčenín ( endrofonium chlorid, ambenonium chlorid ).
• Antidota - reaktivátory cholinesterázy ako pralidoxim jodid, trimedoxim bromid, obidoxim chlorid

Medzi sympatomimetiká patria okrem liečiv niektoré chemické zbrane ako sarín a VX, neletálne látky používané pri sebaobrane a nepokojoch (slzotvorný plyn), a insekticídy.

Vzťah štruktúry a účinku

Acetylcholín

• molekula musí obsahovať atóm N, ktorý je nositeľom kladného náboja, najlepšie kvartérna amónna soľ
• pre maximálnu účinnosť, je dobré aby substituenty na N neprevyšovali veľkosť metylu ( keď nahrádzami metyli alkylmi, aktivita sa znižuje )
• molekula musí obsahovať atóm O, najlepšie kyslík z esteru, ktorý sa môže podieľať na vytvorení vodíkovej väzby
• medzi atómom N a O by sa mali nachádzať 2 uhlíky ( 0,5 - 0,6 nm) - predĺžením sa znižuje muskarínovy efekt, no nikotínový efekt rastie

Pre acetylcholín a jeho analógy naviac platí:

• výhodné sú alfa-metyl substitúcie v susedstve esterovej väzby = zvyšuje sa stálosť voči hydrofilnému štiepeniu ( Hydrolýza )
• uzatvorenie etylového reťazca s N do cyklu nemení afinitu liečiva
• obmeny kyslej časti reťazca:
  • zámena za lipofilnejšie vyššie alkánové kyseliny = antagonistické pôsobenie
  • esterifikácia vyššou dikarboxylovou kyselinou = myorelaxačné účinky
  • esterifikácia karbámovou kyselinou = výhodné = pomalšie štiepenie v organizme ( karbachol )

Mechanizmus účinku

Katiónová časť molekuly sa spája s aniónovou časťou receptora. Esterová časť molekuly sa napojí na "esteratické centrum" receptora.

Väzba na aniónové centrum určuje afinitu - schopnosť liečiva viazať sa špecificky na receptor.

Reakcia s esterovým centrom určuje vnútornú aktivitu, t.j. schopnosť vyvolať vlastný biologický efekt, bunkovú odpoveď. Určuje biologickú účinnosť komplexu receptor - liečivo.