Ďalšiu skúšku svojej autority musel Klement VII. podstúpiť v spore s [[Anglicko|anglickým]] kráľom [[Henrich VIII.|Henrichom VIII.]] Aj v tomto prípade sa potvrdil Klementov váhavý a kolísavý postoj. Išlo o spor vyvolaný Henrichovou žiadosťou o anulovanie jeho manželstva s prvou manželkou [[Katarína Aragónska|Katarínou Aragónskou]] v roku 1527.
Prostredníctvom svojho tajomníka sa Henrich VIII. obrátil priamo na Klementa VII. V žiadosti uvádzal, že hlavným dôvodom jeho snahy o anuláciu manželstva bolo nenaplnenie manželského zväzku (Henrich mal s Katarínou iba dcéru [[Mária I. (Anglicko)|Máriu]]; ďalšou kráľovou požiadavkou bolo pápežovo povolenie k Henrichovmu novému sobášu). Vzhľadom kna tomuto, že Klement VII. bol v tom čase zajatcom Karola V., problémom bolo vôbec sa k nemu dostať. Tajomník napokon obdržal iba prísľub podmieneného súhlasu s Henrichovým ďalším sobášom, čo však kráľa vôbec neuspokojilo. V záujme vyriešenia tejto záležitosti sa Henrich odhodlal nespoliehať sa na súhlas [[Svätá stolica|Svätej stolice]] a vec rozhodnúť po svojom. V roku 1529 nechal schváliť tzv. ''Akt zvrchovanosti'' (''Act of Supremacy''), ktorým prišlo de facto k odluke od [[Rímskokatolícka cirkev|Ríma]]. K definitívnemu vyriešeniu sporu prišlo o štyri roky neskôr, kedy zákonom ''Act of Submission'' bolo zakázané dovolanie sa anglického duchovenstva ale i laikov do Ríma. Rok 1533 sa tak považuje za rok vzniku [[Church of England|anglikánskej cirkvi]], ktorej hlavou sa stal samotný anglický panovník. Pápežovou odpoveďou bola 11. júla 1533 Henrichova exkomunikácia a vyhlásenie jeho nového manželstva s [[Anna Boleynová|Annou Boleynovou]] za neplatné (s rozlukou Henrichovho prvého manželstva pápež napokon v marci 1534 súhlasil).
