Prvá možnosť hrania jej prišla v roku [[1989]], v ''[[Saturday Night Live]]''. Lisa si herectvo tak zamilovala, že mala v pláne sa zúčastniť sa ešte ďalších konkurzov. Objavila sa v menších rolách v televíznych seriáloch ako príkladnapríklad ''Na zdravie'' (1982) alebo ''Groundlings''. V roku 1992 získala úlohu Ursuly Buffayovej, servírky, zo seriálu ''Som to teba blázon'' (1992). Táto úloha jej priniesla si možnosť zahrať si zahrať v seriályseriále [[Priatelia (seriál)|Priatelia]], kde stvárnila identické dvojča Ursuly - PheobePhoebe. Za postavu PheobePhoebe získala niekoľko ocenení, ako príklad cenu [[Emmy Award|Emmy]] či celosvetové uznanie. Seriál sa natáčal do roku [[2004]] a Lisa sa objavila v každej časti. Medzi divákmi bola vďaka postavypostave PheobePhoebe veľmi obľúbená.
Jej filmová kariéra sa skladá z filmov ako Všetci moji muži (1998) po boku herečky [[Christina Ricciová|Christiny Ricci]], zahviezdila aj po boku [[John Travolta|Johna Travoltu]], vo filme Šťastné čísla. Po skončení Priateľov, sa Lisa objavila ešte v pár filmoch. V roku [[2008]] však získala možnosť hlavnej postavy v seriályseriále ''[[Web Therapy]]'', kde sa ukázala ako terapeutka, ktorá už má dosť počúvania ľudských problémov, a tak sa rozhodne to zmeniť to pomocou webkamery. V seriályseriále sa objavilo aj veľa významných hercov, ako príkladnapríklad herečka [[Meryl Streepová|Meryl Streep]], tiež ajalebo jej kolegyňa z PriatelovPriateľov, [[Courteney Coxová|Courteney Cox]]. V roku 2010, sa zase Lisa objavila v seriályseriále [[Courteney Coxová|Courteney Cox]], ''Mesto žien''. Menšiu rolu získala aj v dráme [[Dievča vo vlaku]] (2016) , s [[Emily Bluntová|Emily Blunt]]. V rovnakom roku hviezdyhviezdi aj po boku herečky [[Rashida Jones|Rashidy Jones]] v seriályseriále ''Angie Tribeca''. Venuje sa tiež dabingu.
