|
[[Súbor:Cholesterol.svg|thumbnáhľad|Štruktúra molekuly cholesterolu.]]
'''Cholesterol''' je [[lipid]] zo skupiny [[steroid]]ov. Sumárny vzorec je C<sub>27</sub>H<sub>45</sub>OH. Jeho názov pochádza z gréčtiny: ''chole'' znamená [[žlč]] a ''stereos'' znamená pevný, pretože cholesterol prvýkrát izolovali zo žlčových kameňov.
== Výskyt ==
Cholesterol sa nachádza v [[cytoplazmatická membrána|bunkovej membráne]] '''eukaryotických buniek'''. V ľudskom tele sa nachádza vo všetkých tkanivách vrátane [[krv]]i buď voľný alebo estericky viazaný s vyššou karboxylovou kyselinou. Voľný cholesterol sa zúčastňuje na stavbe bunkových stien. Väčšina telesného cholesterolu nepochádza zo stravy, ale syntetizuje sa priamo v organizme. Najväčšia koncentrácia cholesterolu je v [[tkanivo|tkanivách]], kde sa cholesterol syntetizuje ([[pečeň]]), alebo kde sa nachádzajú pevnejšie bunkové membrány ([[mozog]], [[miecha]]).
Cholesterol je známy v súvislosti s kardiovaskulárnymi ochoreniami spojenými so zvýšenou hladinou [[lipoproteín]]ov v krvi ([[ateroskleróza]], [[hypercholesterolémia]]).
=== Od skvalénu ku lanosterolu ===
[[Súbor:Skvalén - lanosterol.jpg|náhľad|996x996bod|Premena skvalénu na lanosterol pôsobením skvalénepoxidázy a skvalénoxidcyklázy]]
Skvalén je nenasýtený rozvetvený biogénny uhľovodík, ktorého priestorová štruktúra je podobná steránovému tetracyklickému steránu.<ref name=":2" /> Reakcia katalyzovaná '''skvalénepoxidázou''', ktorá je lokalizovaná v endoplazmatickom retikule, vedie na vznik epoxidového heterocyklu '''skvalénoxidu.''' Skvalénoxid sa premieňa pôsobením '''skvalénoxidcyklázy''' až na lanosterol.
Premenu skvalénu na lanosterol môžeme rozdeliť na tri časti:
* '''prvá časť:''' tvorba epoxidového heterocyklu pomocou skvalénepoxidázy, čím zo skvalénu vznikne skvalénoxid
* '''druhá časť:''' cyklizácia skvalénoxidu, pri ktorej vzniknú všetky štyri cykly stránového skeletu. Konečným produktom tejto časti je tvorba '''protosterolového katiónu.'''
* '''tretia časť''' je charakteristická:
** hydridovými posunmi
** metylovými posunmi
==== Prvá časť: tvorba epoxidového cyklu ====
'''Skvalénepoxidáza''' je oxidoreduktáza, ktorá na premenu skvalénu na skvalénoxid vyžaduje jednu molekulu NADPH a jednu molekulu kyslíka [[O2|O<sub>2</sub>]], pričom iba jeden atóm kyslíka molekuly O<sub>2</sub> skončí v cieľovej molekule. Druhý atóm kyslíka vytvorí molekulu vody H<sub>2</sub>O, čiže slúži ako akceptor elektrónov. Keďže redukcia dvoch atómov kyslíka v molekule O<sub>2</sub> vyžaduje štyri elektróny, ďalšie dva elektróny na redukciu druhého atómu kyslíka poskytne substrát (zároveň sa tento redukovaný atóm kyslíka naviaže na molekulu substrátu). Z opísaného mechanizmu je jasné, že skvalénepoxidáza je '''[[monooxygenáza]].'''
==== '''Druhá časť:''' cyklizácia skvalénoxidu za tvorby protosterolového katiónu ====
'''Skvalénoxidcykláza''' je enzým, ktorý umožňuje (okrem iného) cyklizáciu skvalénoxidu na '''protosterolový karbkatión'''. Vytvorenie všetkých štyroch cyklov steránového jadra začína nukleofilným atakom eopxidového kruhu susednou dvojitou väzbou, ktorá poskytne elektróny na tvorbu σ-väzby medzi C5 a C4. Tým sa kladný náboj presunie z protonizovaného kyslíka epoxidového kruhu na uhlík C10. Tým sa úspešne uzvarel cyklus-A steránového jadra.
Karbkatión na C10 je elektrofilný, preto prijme elektróny π-väzby medzi uhlíkmi C8 a C9, čím sa vytvorí σ-väzba medzi uhlíkmi C10 a C9 a kladný náboj sa presunie z C10 na C8. Týmto sa uzavrel cyklus-B steránového jadra.
Karbkatión na C13 je elektrofilný, preto prijme elektróny π-väzby medzi uhlíkmi C17 a C20, čím sa vytvorí σ-väzba medzi uhlíkmi C17 a C13 a kladný náboj sa presunie z C13 na C20. Týmto sa uzavrel cyklus-D steránového jadra (cyklopentánový kruh).
Touto cyklizačnou sekvenciou sme získali '''protosterolový karbkatión''', ktorý nesie kladný náboj na C20 a patrí medzi terciárne karbkatióny.
==== '''Tretia časť: tvorba lanosterolu z protosterolového karbkatiónu''' ====
'''Skvalénoxidcykláza''' je enzým, ktorý umožňuje aj tvorbu lanosterolu z protosterolového karbkatiónu pomocou hydrodových a metylových posunov.
=== Od [[Lanosterol|lanosterolu]] ku cholesterolu ===
[[Súbor:Od lanosterolu ku cholesterolu.jpg|náhľad|800x800bod|Od lanosterolu ku cholesterolu]]
[[Lanosterol]] ('''1''') sa premieňa na cholesterol v sekvencií 19 krokov, ktorá si vyžaduje '''deväť''' rôznych '''enzýmov''', pričom 2 z nich katalyzujú viaceré kroky (oxidácie metylových skupín: metyl (alkán) → hydroxymetyl (alkohol) → [[Acyl|formyl]] (aldehyd) → karboxylová skupina → oxid uhličitý/formiát). Tri metylové skupiny lanosterolu (C30, C31 a C32) sa oxidujú a sú odstránené ako [[Kyselina mravčia|formiát]] ([[kyselina mravčia]]), respektíve ako [[oxid uhličitý]].<ref name=":1">{{Citácia periodika|titul=Cholesterol Biosynthesis: Lanosterol to Cholesterol|url=https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ed079p377|periodikum=Journal of Chemical Education|dátum=2002-03|dátum prístupu=2021-03-11|ročník=79|číslo=3|strany=377|issn=0021-9584|doi=10.1021/ed079p377|jazyk=en|meno=John M.|priezvisko=Risley}}</ref>
Premenu [[Lanosterol|lanosterolulanosterol]]u ('''1''') na cholesterol môžeme rozdeliť na dve časti:
* '''prvá časť:''' odstránenie troch [[Metán|metylových skupín]] naviazaných na uhlík C4 a C14. Produktom prvej časti je '''[[zymosterol]]''' ('''16''').
* '''druhá časť''', v ktorej prebiehajú:
** '''izomerizácie''', pri ktorých sa presúva dvojitá väzba v B-kruhu [[Sterán|steránového jadra]]
** '''redukcia dvojitej väzby''' v bočnom reťazci medzi uhlíkmi C24-C25.
Významným intermediátom druhej časti je [[7-dehydrocholesterol]] ('''19'''), z ktorého [[Fotolýza|fotolýzou]] pôsobením slnečného žiarenia vzniká [[cholekalciferol]] - [[Vitamín D|vitamín D<sub>3</sub>]].<ref name=":2">{{Citácia knihy|edícia=Vyd. v ČR 4., V H & H 3|titul=Harperova biochemie|url=https://www.worldcat.org/oclc/42029899|vydavateľ=H & H|rok=2002|miesto=Praha|isbn=80-7319-013-3}}</ref>
==== Prvá časť: odstránenie metylových skupín lanosterolu ====
'''1. štiepenie σ-väzby C32-C14'''
Ako prvá sa odstraňuje metylová skupina viazaná na C14 steránového jadra, ktorá tvorí uhlík C32. Najskôr prebieha hydroxylácia C32 metylovej skupiny '''[[Lanosterol|lanosterolu]]''' ('''1''') za vzniku hydroxymetylovej skupiny pomocou [[Lanosterol-14α-demetyláza|'''lanosterol-14α-demetylázy''']], ktorá katalyzuje oxidáciu uhlíka C32 až po štiepenie väzby uhlík-uhlík: C32-C14. Oxidácia primárneho alkoholu [[3β-hydroxylanost-8-én-32-ol|3β-hydroxylanost-8-én-32-olu]] ('''2''') na aldehyd [[3β-hydroxylanost-8-én-32-ál]] ('''3''') je nasledovaná oxidáciou aldehydu ('''3''') [[Baeyerova - Villigerova oxidácia|Baeyerovou - Villigerovou oxidáciou]] za vzniku formylovaného alkoholu [[14α-formyloxy-lanost-8-en-3β-ol|14α-formyloxy-lanost-8-en-3β-olu]] ('''4'''), ktorý [[Eliminácia (chémia)|eliminačnou reakciou]] prejde na alkén [[cholestatrién]] ('''5'''), pri ktorej sa odštiepi uhlík C32 vo forme formiátu (HCOOH). Získaná dvojitá väzba sa redukuje na jednoduchá väzbu pomocou [[Δ14-sterolreduktáza|Δ<sup>14</sup>-sterolreduktázy]], čím vznikne 14-demetyllanosterol ('''6''').<ref name=":1" />
'''2.''' '''štiepenie''' '''σ-väzby C30-C4'''
14-demetyllanosterol ('''6''') vstupuje do podobnej sekvencie oxidačných reackií ako lanosterol, pričom sa však oxiduje '''4α-metylová skupina''' pôsobením '''[[Sterol-4α-metyloxidáza|sterol-4α-metyloxidázy]].''' Produktom je karboxylová kyselina: [[4β-metyl-4α-karboxycholesta-8,24-dien-3β-ol]] ('''9'''), ktorá dekarboxyluje, pričom súčasne dôjde ku:
* inverzii konfigurácie na dekarboxylovanom uhlíku C4: metylová skupina sa presunie na druhú stranu steránového jadra: získame 4α-metylovú skupinu, ktorá môže byť oxidovaná '''[[Sterol-4α-metyloxidáza|sterol-4α-metyloxidázou]].'''
* oxidícii uhíka C3 premenou hydroxylovej skupiny na oxoskupinu.
[[Ketón]] [[3-oxo-4-metylzymosterol]] ('''10''') musí byť zredukovaný na [[sekundárny alkohol]] [[4α-methyl-cholesta-8,24-dien-3β-ol]] ('''11''') pomocou [[Steroid-3-oxoreduktáza|steroid-3-oxoreduktázy]], aby sa mohla byť odstránená aj tretia metylová skupina.<ref name=":1" />
'''3. štiepenie σ-väzby C31-C4'''
Sekundárny [[Alkohol (hydroxyderivát)|alkohol]] [[4α-methyl-cholesta-8,24-dien-3β-ol]] ('''11''') nesie metylovú skupinu na C4 v správnej polohe (4α), preto sa stáva substrátom pre '''[[Sterol-4α-metyloxidáza|sterol-4α-metyloxidázu]],''' ktorá zoxiduje aj druhú metylovú skupinu viazanú na uhlíku C4 za uvoľnenia oxidu uhličitého. Produktom '''[[Sterol-4α-metyloxidáza|sterol-4α-metyloxidázy]]''' je znova ketón: [[zymosterón]] ('''15'''), ktorý je zredukovaný na [[sekundárny alkohol]] pomocou [[Steroid-3-oxoreduktáza|steroid-3-oxoreduktázy]], čím vznikne [[zymosterol]] ('''16''').<ref name=":1" />
==== Druhá časť: premena zymosterolu na cholesterol ====
[[Zymosterol]] ('''16''') ako produkt odštiepovania metylových skupín z lanosterolu ('''1''') vstupuje do druhej časti premeny, ktorá začne migráciou dvojitej väzby katalyzovanej Δ<sup>8</sup>-Δ<sup>7</sup>-sterolizomerázou, čím vznikne izomér zymosterolu: lantosterol ('''17'''). Pôsobením sterol-Δ<sup>24</sup>-reduktázy sa zredukuje dvojitá väzba na bočnom uhľovodíkovom reťazci lantosterolu, čím sa získa latosterol ('''18'''). Po tomto redukčnom ktorku nasleduje oxidačný krok katalyzovaný Δ<sup>7</sup>-sterol-Δ<sup>5</sup>-desaturázou, ktorá vytvorí konjugovanú dvojitú väzbu k už existujúcej dvojitej väzbe, a vznikne [[7-dehydrocholesterol]] ('''19'''), z ktorého [[Fotolýza|fotolýzou]] pôsobením slnečného žiarenia vzniká [[cholekalciferol]] - [[Vitamín D|vitamín D<sub>3</sub>]].<ref name=":2" /> Pri syntéze cholesterolu však 7-dehydrocholesterol ('''19''') podľahne redukčnej reakcii katalyzovanej '''Δ<sup>7</sup>-sterolreduktázou''', ktorá vytvorí cholesterol.<ref name=":1" />
== Degradácia cholesterolu ==
Molekula cholesterolu je bohatá na redukované atómy uhlíka (podobne ako [[Mastná kyselina|mastné kyseliny]]), preto by mohla byť zdrojom energie. Organizmy však nedisponujú enzýmami, ktoré by dokázali rozložiť cholesterol na oxid uhličitý a vodu za zisku energie uloženej v molekule cholesterolu. Z dôvodu, že syntéza cholesterolu je energeticky veľmi náročná, organizmus prísne reguluje biosyntézu cholesterolu (i.e. syntetizuje len minimálne množstvo cholesterolu) a jeho degradáciu.<ref name=":0" /> Degradácia cholesterolu súvisí v jeho premenami na iné látky, ktoré majú svoj význam v organizme:
* '''žlčové kyseliny''' - cholesterol sa premieňa na žlčové kyseliny, ktoré vykonávajú enterohepatálny obeh, i.e. vylučujú sa ako súčasť žlče do duodena, odtiaľ putujú do tenkého čreva, odkiaľ sa spätne resorbujú do krvi, ktorou sa dostávajú späť do pečene, kde boli syntetizované z cholesterolu. Enterohepatálny obeh však nemá sto percentnú účinnosť a teda dochádza ku stratám žlčových kyselín. To sa považuje za hlavný proces, ktorým sa cholesterol (premený na žlčové kyseliny) vylučuje z organizmu.
* '''steroidné hormóny''' - cholesterol sa v endokrinných žľazách premieňa na steroidné hormóny, ktoré sú signalizačnými molekulami, ktoré musia byť degradované veľmi účinne a rýchlo po ukončení ich funkcie v organizme. Degradácia steroidných hormónov preto môže byť tiež považovaná za cestu, ktorou sa z tela vylučuje cholesterol vo forme degradačných produktov steroidných hormónov.<ref name=":0" />
== Referencie ==
{{Referencie}}
== Literatúra ==
[[Kategória:Steroidy]]
[[Kategória:Tuky]]
| 