Chloramfenikol
Chloramfenikol je biogénna nitrozlúčenina, širokospektrálne antibiotikum zo skupiny amfenikolov, ktoré bolo izolované Paulom Ehrlichom z baktérie Streptomyces venezuelae v roku 1947.[1] Syntézu chloramfenikolu zvládol v roku 1949 Coutroulis a dodnes sa jedná o jediné kompletne synteticky vyrábané antibiotikum, ktoré tak cenovo konkuruje nákladnej biosyntéze iných antibiotík v mikroorganizmoch.[1] Chloramfenikol je biela kryštalická látka horkej chuti, nemá zápach.[1] Je málo rozpustný vo vode.[1] Chloramfenikol nachádza uplatnenie ako oftalmologikum vo forme masti na terapiu infekcií očí, pričom je často kombinovaný s glukokortikoidmi.[1]
Klinické použitie chloramfenikolu
upraviťBrušný týfus, paratýfus, salmonelózy so septickým priebehom, meningitídy, epiglotitídy, pertussis a parapertussis, závažné gynekologické, pľúcne, brušné infekcie s výskytom aeróbnej a anaeróbnej flóry, u infekcií, ktorých infekčný pôvodca je citlivý len na chloramfenikol,[2] v oftalmológii na lokálne použitie s dexametazónom alebo iným glukokortikoidom.[1][3]
| Klinické indikácie | Obvyklé dávkovanie |
|---|---|
| mozgový absces
infekcia spôsobená rickettsiami |
50 až 100 mg/kg/deň rozdelených každých 6 hodín vnútrožilne, u dospelých najviac 1 g každých 6 hodín,
25 mg/kg/deň rozdelených každých 6 hodín vnútrosvalovo 50 mg/kg/deň rozdelených každých 6 hodín per os |
| meningitídy spôsobené Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae | |
| život ohrozujúce infekcie anaeróbmi |
Farmakokinetika chloramfenikolu
upraviťChloramfenikol je možné podávať enterálne (perorálne) alebo parenterálne (intravenózne, intramuskulárne a podkožne).[3][4] Chloramfenikol sa po perorálnom podaní rýchlo a prakticky úplne vstrebáva.[1] Chloramfenikol dobre preniká do všetkých tkanív, prestupuje hematoencefalickou membránou do centrálnej nervovej sústavy.[1] Metabolizuje sa glukuronidáciou, väzbou kyseliny glukurónovej na primárnu hydroxylovú skupinu v polohe 3 za vzniku 3-O-glukuronidu, ktorý sa vylučuje močom.[1]
| Amfenikol | Väzba liečiva na bielkoviny plazmy
(%) |
Distribučný objem
(L/kg) |
Frakcia vylúčená močom
(%/24 h) |
Biologický polčas
(h) |
|---|---|---|---|---|
| chloramfenikol | 60 | 0,8 | 10-40 | 4,0 |
| tiamfenikol | 65 | 0,5 | 20-40 | 0,5 |
| azidamfenikol |
Farmakodynamika chloramfenikolu
upraviťChloramfenikol účinkuje bakteriostaticky v štádiu množenia mikroorganizmov, zasahuje do syntézy bielkovín.[1] Chloramfenikol sa viaže na 50S podjednotku prokaryotického ribozómu na miesto, kam sa viaže enzým peptidyltransferáza, čím je inhibovaná transpeptidačná reakcia:[1] čiže prenos aminokyseliny z transférovej RNA na rastúci peptidový reťazec.[5]
Antibiotiké spektrum
upraviťChloramfenikol je účinný proti širokému spektru mikroorganizmov: je účinný proti:
- aeróbnym grampozitívnym baktériám (styfylokoky, streptokoky, pneumokoky, entrokoky),[4]
- aeróbnym gramnegatívnym baktériám (meningokoky, gonokoky, hemofily, brucely, črevné tyčky vrátane Salmonella typhi, niektoré nefermentujúce tyčky),[4]
- grampozitívnym aj gramnegatívnym anaeróbom (Bacteroides fragilis, chlamýdiám, rickettsiám, mykoplazmatám).[4][1]
Rezistencia na chloramfenikol
upraviťRezistencia sa chloramfenikol sa šíri plazmidmi, ktoré obsahujú gén pre chloramfenikolacetyltranferázu, čo je enzým, ktorý acetyluje hydroxylové skupiny chloramfenikolu za tvorby neaktívnych esterov.[1]
Koterapia chloramfenikolom s inými liečivami
upraviťVplyv chloramfenikolu na iné liečivá
upraviťAntagonistický účinok má chloramfenikol na iné baktericídne antibiotiká, ako sú penicilíny, cefalosporíny, makrolidy), preto ich nemožno podávať súčasne.[2] Chloramfenikol inhibuje mikrozomálne enzýmy pečene, preto chloramfenikol spomaľuje degradáciu liečiv ako je fenytoín a nepriame antikoagulanciá, akým je warfarín, čím predlžuje účinok týchto liečiv.[2] Chloramfenikol zvyšuje plazmatické koncentrácie takrolímu.[2] Choramfenikol znižuje účinnosť cyklofosfamidu a zvyšuje účinnosť metotrexátu.[2]
Chloramfenikol vyvoláva intoleranciu na etanol, preto počas terapie chloramfenikolom nie je možné požívať alkoholické nápoje, pretože sa rozvinie silný abstinenčný príznak.[2] Chloramfenikol znižuje účinnosť liečiv na báze kovov (železo) a vitamínov, ako je B12 (kobalamín) a B9 (folát) na krvotvorbu.[2]
Vplyv liečiv na terapiu chloramfenikolom
upraviťNie je možné podávať liečivá tlmiace kostnú dreň počas terpaie chloramfenikolom, ktorý tiež tlmí kostnú dreň: ide o liečivá ako aminofenazón, karbimazol.[2] Induktory pečeňových enzýmov (fenobarbital, rifampicín) zvyšujú rýchlosť odbúravania chloramfenikolu, čoho dôsledkom je jeho slabší účinok.[1] Paracetamol zpomaľuje detoxifikáciu chloramfenikolu a predlžuje jeho biologický polčas.[2]
Nežiaduce účinky chloramfenikolu
upraviťChloramfenikol má vážne nežiaduce účinky: poškodzuje kostnú dreň, čím tlmí krvotvorbu až s možným rizikom vzniku aplastickej anémie,[1] vyvoláva nechutenstvo, zvracanie, alergie, u detí tzv. sivý syndróm. U ľudí, je obyčajne rezervovaný na liečbu vážnych a život ohrozujúcich infekcií vyvolaných Haemophilus influenzae, infekcií centrálnej nervovej sústavy, u chlamýdiových infekcií, mykoplazmatových infekcií.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
upraviťAko dôsledok potlačenia mikroflóry alebo črevnej superinfekcie vzniká hnačka, nauzea a zvracanie.[3]
Prechodný útlm kostnej drene
upraviťPrechodný útlm kostnej drene sa môže vyskytnúť u mnohých pacientov pri užívaní vysokých dávok chloramfenikolu, nie je fatálny.[4]
Aplastická anémia
upraviťAplastická anémia je život ohrozujúci nežiaduci účinok chloramfenikolu, kvôli ktorému je jeho používanie veľmi obmedzené.[3] Pôvod aplastickej anémie po terpaii chloramfenikolom nebol doteraz vysvetlený.[4] Objavuje sa dva až štyri mesiace, resp. neskôr, po vysadení chloramfenikolu, pričom až v polovici prípadov je nevratná a smrteľná.[3] Aplatická anémia sa vyskytuje s frekvenciou 1:25000 až 1:40000,[3] resp. 1:30000.[4]
Výskyt aplastickej anémie nezávisí od:
- podávanej dávky chloramfenikolu,
- dĺžky trvania terapie chloramfenikolom,
- spôsobu podania chloramfenikolu (vyskytuje sa aj po lokálnej aplikácii do oka).[3]
Aplastická anémia je cytotoxická reakcia vznikajúca na imunologickom podklade,[3]
Šedý syndróm
upraviťŠedý syndróm, tiež Gray syndróm, sa vyskytuje u novorodencov, najmä skoro narodených, ktorý získal názov podľa farby pokožky novorodenca.[3] Biochemicky ide o methemoglobinémiu (zoxidovaný hemoglobín v krvi), nízky krvný tlak, znížený prietok krvi orgánmi, kolaps, šok. Šedý syndróm je dôsledok zníženej až žiadnej eliminácie chloramfenikolu prostredníctvo glukuronidácie a preto sa chloramfenikol hromadí v organizme.[2]
Jarischova Herxheimerova reakcia
upraviťV dôsledku intenzívnej terapie sa môže vyskytnúť Jarischova Herxheimerova reakcia, čo je dôsledok rozpadu parazitov v organizme s následným uvoľnením pyrogénov a ďalších imunitu stimulujúcich látok (endotoxínov). Ide o endotoxický šok. Vyskytuje sa pri liečbe týfusu.[3]
Laboratórny význam chloramfenikolu
upraviťV praxi sa používa pri stanovení kvasiniek a vláknitých húb. V GKCh (glukóza + kvasničný autolyzát + chloramfenikol) kultivačnom médiu inhibuje rast baktérií.
Medicinálna chémia chloramfenikolu
upraviťZistilo sa, že všetky chemické deriváty chloramfenikolu sú menej alebo len podobne účinné ako chloramfenikol, chemické transformácie chloramfenikolu neviedli na účinnejšie látky, resp. látky so širším antibiotickým spektrom, čo u biogénnych antibiotík nebýva typické.[1] Napriek tomu boli pripravené zlúčeniny s inou štruktúrou, ktoré našli svoje špecifické uplatnenie, ako azidamfenikol, tiamfenokol a proliečivá chloramfenikolu: estery vytvorené acyláciou priumárnej hydroxylovej skupiny v polohe 3.[1]
Substitúcia na aromatickom cykle
upraviťNitroskupina nie je pre účinok chloramfenikolu dôležitá, zodpovedá však za nežiaduce a toxické účinky chloramfenikolu.[1] Náhrada nitroskupiny za iné funkčné skupiny:
- metylsulfidová skupina -SCH3 v parapolohe vedie na zlúčeninu s podobnou účinnosťou ako má chloramfenikol,
- metylsulfónová skupina -SO2CH3 v parapolohe vedie na liečivo tiamfenikol s podobnou účinnosťou ako má chloramfenikol,
- trifluóacetamidová skupina -NHCOCF3 v ortopolohe vedie na derivát, ktorý je 1,7-krát účinnejší proti Eschericha coli ako chloramfenikol.[1]
Charakter aromatického cyklu
upraviťZmena charakteru aromatického cyklu má len zanedbateľný vplyv na zmenu účinnosti látky, to znamená, že benzénové jadro je možné zameniť za iné aromatické cykly bez výraznejšej zmeny účinnosti, preto je benzénové jadro pre samotný účinok postrádateľný.[1]
Postranný reťazec chloramfenikolu
upraviť
Postranný reťazec chloramfenikolu predstavuje samotný farmakofór: pre antibakteriálny účinok tejto látky je nutné:
- stereochémia na dvoch chirálnych centrách postranného reťazca: Od chloramfenikolu existujú 4 stereoizoméry, ale iba jeden, a to (1R, 2R)-izomér (tiež nazývaná D-(-)threo forma), je účinný pri mikróbom,
- obidve hydroxylové skupiny (sekundárna hydroxylová skupina v benzylovej polohe = poloha 1; primárna hydroxylová skupina v polohe 3) sú pre účinok chloramfenikolu zásadné: oxidáciou sekundárnej hydroxylovej skupiny v benzylovej polohe na ketoskupinu sa stratí účinok. Antibakteriálny účinok mizne aj pri esterifikácii jednej alebo oboch hydroxylových skupín, čo je základ rezistencie na chloramfenikol.[1]
- amidický dusík s naviazným vodíkom sú úplne nepostrádateľné pre účinok chloramfenikolu: náhrada vodíka amidu za metyl vedie na neúčinný derivát.[1]
- charakter acylu viažuci sa na dusík je dôležitý pre účinok chloramfenikolu, pričom najvhodnejší je pôvodný dichlóracetylový zvyšok.[1] Izostérny dibrómacetylový derivát vykazuje 80 % aktivity chloramfenikolu.[1] Náhrada dichlórmetylovej skupiny v acyle za azidovú skupinu vedie na liečivo azidamfenickol, ktorý je viac rozpustný vo vode, preto sa používa na prípravu očných kvapiek,[1] pričom je rovnako účinný ako chloramfenikol.[1]
Proliečivá chloramfenikolu
upraviťEsterifikáciou primárnej hydroxylovej skupiny v postrannom reťazci chloramfenikolu sa pripravujú proliečivá s vhodnejšími vlastnosťami ako má chloramfenikol.[1] Ako bolo uvedené vyššie, esterifikácia hydroxylovej skupiny chloramfenikolu vedie na antibioticky neúčinný derivát.[1] Tieto estery sú hydrolyzované na antibioticky účinný chloramfenikol a zodpovedajúcu endogénnu karboxylovú kyselinu.[1]
Ester chloramfenikolu s kyselinou palmitovou
upraviťChloramfenikol má veľmi horkú chuť, čo sťažuje perorálne podávanie tohto liečiva.[1] Z toho dôvodu bol pripravený ester chloramfenikolu s kyselinou palmitovou, ktorý nemá tento výrazný senzorický deficit.[1] Pripravený ester je síce nerozpustný vo vode, pripravuje sa však suspenzia tohto esteru vo vode za tvorby tekutých liekových foriem hlavne na použitie v pediatrii.[1]
Ester chloramfenikolu s kyselinou jantárovou
upraviťChloramfenikol je slabo rozpustný vo vode, preto sa nehodí na prípravu homogénnych zmesí s vodou (roztokov). Z toho dôvodu sa primárna hydroxylová skupina chloramfeniloku esterifikuje dikarboxylovou kyselinou jantárovou, ktorej disociovaná karboxylová skupina zvýši rozpustnosť vo vode.[1] Toto proliečivo sa používa na prípravu intravenóznych liekových foriem.[1] V plazme sa neúčinné proliečivo zhydrolyzuje na antibiotiky účinný chloramfenikol a endogénnu kyselinu jantárovú.[1] Používa sodná soľ,[1] nie voľná kyselina.
Referencie
upraviť- ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj HARTL, Jiří; DOLEŽAL, Martin; MILETÍN, Miroslav. Farmaceutická chemie IV.. 3. vyd. Praha : Karolinum, 2019. ISBN 978-80-246-4264-2. (český)
- ↑ a b c d e f g h i j ŠVIHOVEC, Jan. Farmakologie. 1. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-5558-8.
- ↑ a b c d e f g h i j KUŽELOVÁ, Magdaléna; KOVÁCSOVÁ, Božena; ŠVEC, Pavel. Farmakológia antiinfekčných liečiv. Martin : Vydavateľstvo Osveta Martin, 2009. ISBN 978-80-8063-327-1.
- ↑ a b c d e f g h i LINCOVÁ, Dagmar; FARGHALI, Hassan; DOLEŽAL, Tomáš. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha : Galen, 2007. ISBN 978-80-7262-373-0. (český)
- ↑ LÜLLMANN, Heinz; MOHR, Klaus; HEIN, Lutz. Barevný atlas farmakologie. 5. vyd. Praha : Grada Publishing, 2007. ISBN 978-80-247-1672-5. (český)
Pozri aj
upraviťIné projekty
upraviť
Commons ponúka multimediálne súbory na tému Chloramfenikol
