Vo svojej literárnej činnosti sa zaoberal najmä politikou. V diele ''[[Vladár (Niccolò Machiavelli)|Vladár]]'' ([[1513]]), ktoré neskôr Montesquieu nazval „politickou lekárňou“, zhŕňa svoje skúsenosti a dopĺňa ich historickými poznatkami a úvahami o ľudskom charaktere. Cieľom diela je poskytnúť kniežatám návod, ako vytvoriť vnútorne i externe silný štát. Na dosiahnutie tohto cieľa, tvrdí Machiavelli, si najprv treba uvedomiť, že ľudí nemotivujú mravné normy alebo ideály, ale len materiálne záujmy (snaha hromadiť majetok), a že sú ľudia od prírody zlí a, leniví a degenerujú, ak ich nič nenúti prekonávať tieto prirodzené vlastnosti. Politické usporiadanie štátu teda nie je ani dielo Božie, ani nestojí na nejakých prirodzených právach, a politika silných nie je uskutočňovaním morálnych a právnych zásad, ale štát naopak tvorí egoistická sila silných. Ďalej neemotívne vymenúva a hodnotí diapazón prostriedkov vládnutia (umenie vzbudzovať lásku, podvody, zákerné vraždy atď.). Z tohto hodnotenia mu vyplýva, že najlepšia forma (za daných podmienok) je neobmedzená diktatúra -– dokonca celkom chápe vojvodu [[Cesare Borgia|Cesara Borgiu]], ktorý bežne vládol pomocou podvodu a vraždy. Negatívne hodnotí úlohu náboženstva (odvádza ľudí od pozemských cieľov) aj cirkvi (spôsobuje vnútorné rozpory v [[Taliansko|Taliansku]]).
