Wikipédia

STAT2

STAT2 je proteín, ktorý je u ľudí kódovaný génom STAT2.[1] Tento proteín je členom rodiny STAT proteínov. STAT2 je rozhodujúci v biologickej reakcii interferónov typu I (IFN).[2] Identita sekvencie STAT2 medzi myšou a človekom je iba 68%.[3]

Funkcia

upraviť

Proteín kódovaný týmto génom je členom rodiny proteínov STAT. Po stimulácii cytokínmi a rastovými faktormi, proteíny z rodiny STAT sú fosforylované pomocou kináz spojených s receptormi a potom tvoria homo- alebo heterodiméry, ktoré sú translokované do bunečného jadra, kde posobia ako aktivátory transkripcie. V odpovedi na IFN STAT2 vytvára komplex so STAT1 a IRF9 a tvorí ISGF-3, kde posobí ako transaktivátor, ale nemá schopnosť priamej vazby na DNA.[4] ISGF-3 pokračuje v aktivácii génov pomocou ISRE. Gény riadené ISRE zahŕňajú Ly-6C, PKR, OAS, MX a pravdepodobne aj MHC I. triedy.[5] Bolo ddokázané, že transkripčný adaptér P300/CBP (EP300/CREBBP) špecificky interguje s týmto proteínom, o ktorom sa predpokladá, že sa podieľa na procese blokovania odpovedi IFN-α adenovírusom.[6]

Myší STAT2 knockout nereaguje na IFN typu I a je mimoriadne citlivý na vírové infekcie. U týchto myší bola indikovaná strata autokrinnej slučky IFN typu I a niekoľko defektov v odpovedi makrofágov a T lymfocytov. STAT2-/- bunky vykazujú rozdiely v biologickej odpovedi na IFN-α.[2]

Interakcie

upraviť

STAT2 interaguje s:

STAT2 deficit

upraviť

Myší knockout

U myší s dvojitým knockoutom bola pozorovaná zvýšená proliferácia makrofágov exprimujúcich M1, M2 a M1/M2 fenotyp počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Bakteriálny clearence bol tiež narušený neutralizáciou IFN-γ (M1) a arginázy-1(M2), čo naznačuje, že pľúcne makrofágy exprimujúce zmiešaný fenotyp M1/M2 podporujú kontrolu počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Signalizácia STAT2 je preto spojená s potlačením aktivácie makrofágov a bakteriálnej kontroly počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie.[13] Tieto myši nevykazujú žiadne vývojové nedostatky. Myší knockout a dvojitý knockout STAT2 v modeli vírusu vezikulárnej stromatitídy (VSV) produkujú najmenej 10-krát viac vírových jednotiek tvoriacich vírové plaky ako wild type (WT).[14] Predbežné podanie IFN-α poskytlo ochranu v bunkách WT a STAT2+/-, ale nie v bunkách STAT2 s dvojitým knockoutom. Predbežná liečba IFN-γ neposkytla žiadnu antivírovú ochranu počas infekcie VSV.[15] To by sa dalo vysvetliť zníženou hladinou STAT1 v bunkách myšieho STAT2 knockoutu.[2] Navyše myši s dvojitým STAT2 knockoutom sú citlivejšie na myší cytomegalovirus (MCMV), vírus syndrómu trombocytopénie so silnou horúčkou, vírus chrípky, vírus dengue (DNV) a vírus Zika než kontrolné myši.[16][17][18][19]

Ľudská autosomálne recesivná (AR) strata STAT2

AR strata STAT2 bola prvýkrát pozorovaná u 2 súrodencov. Po rutinnej imunizácii vakcínou proti osýpkam-príušniciam a rubeole sa u jedného súrodenca vyvinuli diseminované kmene osýpky, ale zotavil sa a druhý súrodenec zomrel v detstve na vírusovú infekciu. Pacienti s AR stratou STAT2 majú mutácie, ktoré vedú k substitúciám na doležitých miestach zostrihu, čo vedie k chybnému zostrihu a predčasným stop kodónom a to predstavuje stratu expresie interferónom stimulovaného génu. Typickým klinickým fenotypom je diseminovaná infekcia po imunizácii živou oslabenou vakcínou MMR. U niektorých pacientov sa v detstve vyskytla aj závažná choroba, napríklad infekcia RSV, norovírom, adenovírom alebo enterovírom. Jeden z paicentov mal ochorenie CNS po infekcii EBV. Infekcie CMW a VZV boli tiež závažné u niekoľkých pacientov. Všeobecne platí, že pacienti so stratou STAT2 pretrvávajú zdraví bez špecifických porúch v ich adaptívnej imunite alebo vývojových abnormalít. Tieto objavy ukazujú, že signalizácia IFN typu I cez ISGF3 nie je nevyhnutná na obranu hostiteľa pred vačšinou bežných detských vírusových ochorení. Napriek hlboko defektnej odpovedi IFN a zjavnej náchylnosti na niektoré vírusové infekcie možu jedinci s deficitom STAT2 žiť relatívne zdravý život.[20] Taktiež bola objavená homozygotná mutácia STAT2 (R148W/Q), ktorá vedie k získaniu funkcie STAT2, ktorá je základom fatálneho skorého autoinflamátu, čo bolo preukázané u troch pacientov z dvoch rodín. Táto mutácia vedie k pretrvávajúcej IFN reakcii typu I v dosledku defektnej vazby mutovaného STAT2 na ubikvitín špecifickú peptidázu 1 (USP18), ktorá je nevyhnutná v negatívnej spatnovazbovej slučke, kde USP18 stéricky bráni vazbe JAK1 na IFNAR1.[21] Preto úplná strata AR STAT2 zvyčajne sposobuje diseminovanú LAV infekciu a opakujúce sa vírové infekcie. Penetrácia nie je úplna pre niekoľko vírových infekcií a pre očkovanie živou vakcínou proti osýpkam.[22] Fenotyp je menej závažný ako pri úplnej strate AR STAT1 u človeka, ale závažnejší ako nedostatok IFNAR1 alebo IFNAR2. Ľudský fenotyp je menej závažný ako u myši.

Referencie

upraviť
  1. ↑ YAN, R; QURESHI, S; ZHONG, Z. The genomic structure of the STAT genes: multiple exons in coincident sites in Stat1 and Stat2.. Nucleic Acids Research, 1995-02-11, roč. 23, čís. 3, s. 459–463. PMID: 7885841 PMCID: PMC306697. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0305-1048.
  2. ↑ a b c PARK, Christopher; LI, Suzanne; CHA, Edward. Immune Response in Stat2 Knockout Mice. Immunity, 2000-12-01, roč. 13, čís. 6, s. 795–804. PMID: 11163195. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1074-7613. DOI: 10.1016/S1074-7613(00)00077-7. (English)
  3. ↑ PARK, C; LECOMTE, M J; SCHINDLER, C. Murine Stat2 is uncharacteristically divergent.. Nucleic Acids Research, 1999-11-01, roč. 27, čís. 21, s. 4191–4199. PMID: 10518610 PMCID: PMC148693. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0305-1048.
  4. ↑ SCHINDLER, C.; STREHLOW, I.. Cytokines and STAT signaling. Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.), 2000, roč. 47, s. 113–174. PMID: 10582086. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1054-3589. DOI: 10.1016/s1054-3589(08)60111-8.
  5. ↑ LEE, Chien-Kuo; GIMENO, Ramon; LEVY, David E.. Differential Regulation of Constitutive Major Histocompatibility Complex Class I Expression in T and B Lymphocytes. Journal of Experimental Medicine, 1999-11-15, roč. 190, čís. 10, s. 1451–1464. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0022-1007. DOI: 10.1084/jem.190.10.1451.
  6. ↑ STAT2 signal transducer and activator of transcription 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI [online]. www.ncbi.nlm.nih.gov, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online.
  7. ↑ BHATTACHARYA, Shoumo; ECKNER, Richard; GROSSMAN, Steven. Cooperation of Stat2 and p300/CBP in signalling induced by interferon-alpha. Nature, 1996-09-01, roč. 383, s. 344–347. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0028-0836. DOI: 10.1038/383344a0.
  8. ↑ a b Functional subdomains of STAT2 required for preassociation with the alpha interferon receptor and for signaling [online]. Molecular and Cellular Biology, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online. DOI:10.1128/mcb.17.4.2048 (po anglicky)
  9. ↑ Interactions between STAT and non-STAT proteins in the interferon-stimulated gene factor 3 transcription complex [online]. Molecular and Cellular Biology, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online. DOI:10.1128/mcb.16.12.6957 (po anglicky)
  10. ↑ LAU, Joe F.; NUSINZON, Inna; BURAKOV, Darya. Role of Metazoan Mediator Proteins in Interferon-Responsive Transcription. Molecular and Cellular Biology, 2003-01-15, roč. 23, čís. 2, s. 620–628. PMID: 12509459. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0270-7306. DOI: 10.1128/MCB.23.2.620-628.2003. (po anglicky)
  11. ↑ HUANG, Mei; QIAN, Feng; HU, Yuanyu. Chromatin-remodelling factor BRG1 selectively activates a subset of interferon-α-inducible genes. Nature Cell Biology, 2002-10, roč. 4, čís. 10, s. 774–781. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1476-4679. DOI: 10.1038/ncb855. (po anglicky)
  12. ↑ LI, Xiaoxia; LEUNG, Stewart; QURESHI, Sajjad. Formation of STAT1-STAT2 Heterodimers and Their Role in the Activation of IRF-1 Gene Transcription by Interferon-α (∗). Journal of Biological Chemistry, 1996-03-08, roč. 271, čís. 10, s. 5790–5794. PMID: 8621447. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.271.10.5790. (English)
  13. ↑ GOPAL, Radha; LEE, Benjamin; MCHUGH, Kevin J.. STAT2 Signaling Regulates Macrophage Phenotype During Influenza and Bacterial Super-Infection. Frontiers in Immunology, 2018, roč. 9. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02151. (English)
  14. ↑ FARRAR, J. David; SMITH, Janice D.; MURPHY, Theresa L.. Selective loss of type I interferon-induced STAT4 activation caused by a minisatellite insertion in mouse Stat2. Nature Immunology, 2000-07, roč. 1, čís. 1, s. 65–69. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1529-2916. DOI: 10.1038/76932. (po anglicky)
  15. ↑ TAKAOKA, Akinori; MITANI, Yukiko; SUEMORI, Hirofumi. Cross Talk Between Interferon-γ and -α/β Signaling Components in Caveolar Membrane Domains. Science, 2000-06-30, roč. 288, čís. 5475, s. 2357–2360. PMID: 10875919. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.288.5475.2357. (po anglicky)
  16. ↑ Lambda Interferon Is the Predominant Interferon Induced by Influenza A Virus Infection In Vivo [online]. Journal of Virology, [cit. 2021-05-28]. Dostupné online. DOI:10.1128/jvi.01703-09 (po anglicky)
  17. ↑ ASHOUR, Joseph; MORRISON, Juliet; LAURENT-ROLLE, Maudry. Mouse STAT2 Restricts Early Dengue Virus Replication. Cell Host & Microbe, 2010-11-18, roč. 8, čís. 5, s. 410–421. PMID: 21075352. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1931-3128. DOI: 10.1016/j.chom.2010.10.007. (English)
  18. ↑ TRIPATHI, Shashank; BALASUBRAMANIAM, Vinod R. M. T.; BROWN, Julia A.. A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses. PLOS Pathogens, 2017-09-03, roč. 13, čís. 3, s. e1006258. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006258. (po anglicky)
  19. ↑ YOSHIKAWA, Rokusuke; SAKABE, Saori; URATA, Shuzo. Species-Specific Pathogenicity of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus Is Determined by Anti-STAT2 Activity of NSs. Journal of Virology, 2019-05-15, roč. 93, čís. 10. PMID: 30814285. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0022-538X. DOI: 10.1128/JVI.02226-18. (po anglicky)
  20. ↑ HAMBLETON, Sophie; GOODBOURN, Stephen; YOUNG, Dan F.. STAT2 deficiency and susceptibility to viral illness in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013-02-19, roč. 110, čís. 8, s. 3053–3058. PMID: 23391734. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0027-8424. DOI: 10.1073/pnas.1220098110. (po anglicky)
  21. ↑ GRUBER, Conor; MARTIN-FERNANDEZ, Marta; AILAL, Fatima. Homozygous STAT2 gain-of-function mutation by loss of USP18 activity in a patient with type I interferonopathy. Journal of Experimental Medicine, 2020-02-24, roč. 217, čís. e20192319. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0022-1007. DOI: 10.1084/jem.20192319.
  22. ↑ MOENS, Leen; EYCK, Lien Van; JOCHMANS, Dirk. A novel kindred with inherited STAT2 deficiency and severe viral illness. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2017-06-01, roč. 139, čís. 6, s. 1995–1997.e9. PMID: 28087227. Dostupné online [cit. 2021-05-28]. ISSN 0091-6749. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.033. (English)
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=STAT2&oldid=7221394“