NKG2
NKG2, proteínová rodina známa aj ako CD159 (Cluster of Differentiation 159), je jednou z receptorových rodín NK buniek (natural killer). Existuje 7 NKG2 proteínov: NKG2A, B, C, D, E, F a H. Rodina obsahuje aktivačné (NKG2C, D) i inhibičné receptory (NKG2A).
Génová expresia upraviť
U ľudí i u myší sú gény kódujúce NKG2 rodinu v klastri – v ľudskom genóme sa nachádza klaster na chromozóme 12, v myšom genóme na chromozóme 6.[1] Typicky sú NKG2 gény exprimované na NK bunkách a na časti CD8+ T lymfocytov, hoci expresia NKG2D bola potvrdená aj na γδ T bunkách, NKT bunkách, a dokonca i na časti CD4+ T buniek či myeloidných buniek. Expresia NKG2D môže byť taktiež prítomná na rakovinových bunkách a bolo dokázané, že stimuluje onkogénny bioenergetický metabolizmus, proliferáciu a metastázovanie.[2]
Na NK bunkách, NKG2 gény sú exprimované počas vývinu i v dospelosti. Keďže aj asi 90% fetálnych NK buniek exprimuje NKG2 gény, jednou z uvažovaných funkcií tejto génovej rodiny je podiel na imunologickej tolerancii vlastných buniek.[3] Úroveň expresie NKG2 génov nie je konštantná, je totiž významne ovplyvnená cytokínovým prostredím (najmä interleukínom-2 (IL-2), IL-7 a IL-15).[4]
Expresia NKG2 u CD8+ T lymfocytov je prítomná predovšetkým na aktivovaných alebo pamäťových T lymfocytoch. Expresia je ovplyvnená predovšetkým IL-15, IL-12, IL-10 a TGF-β. Expresia heterodiméru CD94/NKG2 významne zvyšuje prežívanie T lymfocytov.[3]
Štruktúra upraviť
NKG2 sú členmi C-lektínovej receptorovej rodiny. NKG2A, -B, -C, -E a -H tvoria heterodimér s molekulou CD94 pomocou disulfidových väzieb, kdežto NKG2D tvorí homodiméry.[5]
Inhibičné molekuly NKG2A a jej zostrihový variant NKG2B obsahujú intracelulárne ITIM motívy (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif). Aktivačné molekuly NKG2C, NKG2E a jej zostrihový variant NKG2H neobsahujú aktivačný motív ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Namiesto toho obsahujú kladne nabitý aminokyselinový zvyšok v ich transmembránovej oblasti, ktorým interagujú s adaptorovými molekulami obsahujúcimi ITAM, najmä DAP-12 (DNAX-activating protein of 12 kDa).[3]
NKG2D sa spája buď s DAP-12 alebo s DAP-10 na základe svojej izoformy. Existujú dve izoformy NKG2D u myší – dlhá izoforma (NKG2D-L), ktorá je schopná interakcie iba s DAP-10, zatiaľ čo krátka izoforma (NKG2D-S) dokáže interagovať nielen s DAP-10, ale aj s DAP-12. U človeka je prítomná iba dlhá izoforma.[5]
NKG2F taktiež netvorí diméry s CD94, ale asociuje s DAP-12. Je exprimovaná iba na vnútrobunkových membránach.[1]
Signalizácia upraviť
Inhibičné NKG2 molekuly obsahujúce ITIMy aktivujú SHP-1 a SHP-2 fosfatázy (SRC homology 2 domain containing phosphatases), čo vedie k inhibícii cytotoxicity. Naopak, ITAMy obsiahnuté v DAP-12 aktivujú Syk (spleen tyrosine kinase) a Zap70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70) kinázy. Aktivácia kináz je nasledovaná degranuláciou NK buniek a transkripciou génov pre cytokíny a chemokíny.[5]
DAP-10 sa po aktivácii spája s proteínmi GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2) alebo s p85, čo vedie k signalizácii pomocou PI3-kinázy (PI3K, phosphoinositide 3-kinase) a iných molekúl, vedúcich k cytotoxicite.[5]
Ligandy upraviť
Ligandmi CD94/NKG2 heterodimérov sú neklasické MHC molekuly I. triedy – Qa-1b u myší a HLA-E u ľudí. Tieto molekuly prezentujú časti sekvencií vedúcich peptidov klasických MHC molekúl I. triedy. To umožnuje monitorovanie expresie klasických MHC molekúl I. triedy na cieľových bunkách.[5]
NKG2D rozoznáva najmä stresom indukované proteíny, napríklad ľudské MIC-A a MIC-B (MHC class-I-chain related protein), ale i stresom indukované proteíny spoločné ľuďom a myšiam – Rae1 (retinoic acid early transcript 1) u myší a RAET1 u ľudí, H60 a Mult-1 (UL-16-binding protein-like transcript 1) u myší a ULBP proteíny (UL16-binding proteins) u ľudí.[2]
Funkcia upraviť
CD94/NKG2 upraviť
Bolo preukázané, že NKG2A zvyšuje prežívanie u T lymfocytov. Spolu s jej zostrihovým variantom NKG2B sú inhibičnými molekulami a vedú k inhibícii cytotoxicity. NKG2C a NKG2E (a jej zostrihový variant NKG2H) rozoznávajú rovnaký ligand ako inhibičné molekuly s rozdielnou (za fyziologických podmienok väčšinou nižšou) afinitou. Ale afinita pre HLA-E (alebo myšiu molekulu Qa-1b) sa môže dramaticky zmeniť už po malej zmene v prezentovanom peptide, čo môže viesť k aktivácii NK buniek.[3]
CD94/NKG2 a ich ligandy taktiež zohrávajú úlohu v mnohých ochoreniach, pri ktorých môže byť ich expresia v rôznych typoch buniek pozmenená. Tieto ochorenia zahŕňajú vírusové a bakteriálne infekcie ľudským cytomegalovírusom (HCMV), HIV-1 a vírusom hepatitídy C (HCV) u ľudí, a vírusom lymfocytickej choriomeningitídy (LCMV), herpes simplex vírusom 1 (HSV-1), vírusom chrípky a baktériou Listeria monocytogenes u myší. V prípade rakoviny bola preukázaná úloha CD94/NKG2 u melanómu, rakoviny krčka maternice, lymfómov/leukémii a iných. Zhoda NKG2 môže taktiež pomôcť predísť reakcii štepu proti hostiteľovi (GvHD, graft versus host disease), ale aj reakcii štepu proti leukémii (GvL, graft versus leukemia).[1]
NKG2D upraviť
NKG2D je aktivačným receptorom zohrávajúcim úlohu v bunkami sprostredkovanom zabíjaní nádorových buniek. Mnoho nádorov sa ale vyhýba cytotoxicite pomocou sekrécie solubilných NKG2D ligandov alebo sekréciou TGF-β vedúcej k zníženiu expresie NKG2D. Expresia NKG2D ligandov môže byť zvýšená aj u buniek infikovaných vírusmi. Niektoré vírusy produkujú proteíny blokujúce expresiu NKG2D ligandov na povrchu bunky, čím znižujú ich rozpoznanie na NK bunkách a zvyšujú tým svoju patogenitu.[2]
Referencie upraviť
- ↑ a b c BORREGO, Francisco; MASILAMANI, Madhan; MARUSINA, Alina I.. The CD94/NKG2 Family of Receptors: From Molecules and Cells to Clinical Relevance. Immunologic Research, 2006, roč. 35, čís. 3, s. 263–278. Dostupné online [cit. 2020-06-28]. ISSN 0257-277X. DOI: 10.1385/IR:35:3:263. (po anglicky)
- ↑ a b c RAULET, David H.. Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands. Nature Reviews Immunology, 2003-10, roč. 3, čís. 10, s. 781–790. Dostupné online [cit. 2020-06-28]. ISSN 1474-1733. DOI: 10.1038/nri1199. (po anglicky)
- ↑ a b c d GUNTURI, Anasuya; BERG, Rance E.; FORMAN, James. The Role of CD94/NKG2 in Innate and Adaptive Immunity. Immunologic Research, 2004, roč. 30, čís. 1, s. 029–034. Dostupné online [cit. 2020-06-28]. ISSN 0257-277X. DOI: 10.1385/IR:30:1:029. (po anglicky)
- ↑ LÓPEZ-SOTO, Alejandro; HUERGO-ZAPICO, Leticia; ACEBES-HUERTA, Andrea. NKG2D signaling in cancer immunosurveillance: NKG2D signaling. International Journal of Cancer, 2015-04-15, roč. 136, čís. 8, s. 1741–1750. Dostupné online [cit. 2020-06-28]. DOI: 10.1002/ijc.28775. (po anglicky)
- ↑ a b c d e PEGRAM, Hollie J; ANDREWS, Daniel M; SMYTH, Mark J. Activating and inhibitory receptors of natural killer cells. Immunology & Cell Biology, 2011-02, roč. 89, čís. 2, s. 216–224. Dostupné online [cit. 2020-06-28]. ISSN 0818-9641. DOI: 10.1038/icb.2010.78. (po anglicky)