Ketamín

Ketamín je látka, ktorá sa využíva v humánnej a veterinárnej medicíne, vyvinutá firmou Parke-Davis (dnes súčasť Pfizer) v roku 1962. Jeho hydrochloridová soľ ketamíniumchlorid sa predáva ako Calypsol. Farmakologicky je ketamín klasifikovaný ako antagonista (blokátor) glutamátového NMDA receptoru, ktorý je najabundantnejší receptor v mozgu (tvorí až 60 - 70 % všetkých receptorov mozgu. Glutamátové NMDA receptory sú koincidenčné receptory,čím integrujú a vyhodnocujú signály z viacerých zdrojov. Ako podobné látky tejto triedy ako fencyklidín alebo tiletamín, je považovaný za disociatívne anestetikum, ktoré netlmí dýchacie centrum, v dôsledku čoho nie je potrebné pacienta v anestézii umelo ventilovať. Fencyklidín je charakteristický silnými paranoidnými psychózami, ktoré ketamín nevyvoláva. Ketamín sa využíva vo vojenskej medicíne pri zrazeniach vojakov v priebehu boja.

Ketamín
Ketamín
Ketamín
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec	C13H16ClNO
Systematický názov	2-(2-Chlorofenyl)-2-(metylamino)cyklohexan-1-ón
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť	273,725 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS	6740-88-1
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.
Chemický portál

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamické vlastnosti

Ketamín vyvoláva tzv. disociatívnu anestéziu, charakterizovanú ako funkčnú a elektrofyziologickú disociáciu vzťahov medzi talamokortikálnym a limbickým systémom. Zvláštny anestetický stav vyvolaný ketamínom sa popisuje ako kataleptický stav, pri ktorom zostávajú oči otvorené, objavuje sa pomalý nystagmus a korneálne reflexy aj reflexy na svetlo zostávajú intaktné. Za primerane hlbokej chirurgickej anestézie sa vyskytne zvýšenie svalového tonusu rôzneho stupňa a niekedy zámerné pohyby bez vzťahu k bolestivým stimulom. Posudzovanie primeranej hĺbky anestézie primárne vychádza z registrácie prítomnosti alebo neprítomnosti zámerných odpovedí na bolestivé stimuly. Mierne centrálne zmeny sa objavia i po subanestetických dávkach ketamínu. Tieto zmeny môžu ovplyvňovať schopnosť príslušnej osoby zorganizovať si myšlienky a porozumieť dianiu v okolí v priebehu odoznievania účinku.

Analgetický účinok ketamínu sa rozvíja aj po subdisociatívnych dávkach a pretrváva dlhšie ako samotná anestézia. Sedatívne a hypnotické účinky ketamínu sú menej vyznačené. Má lokálny anestetický účinok na miechu a periférne nervy.

Senzorické asociačné oblasti mozgovej kôry, súčasti limbického systému a talamus sú priamo tlmené ketamínom. V dôsledku toho centrá vyššej centrálnej nervovej sústavy (CNS) nie sú schopné prijímať ani spracovávať zmyslové informácie, a jeho emocionálny význam nie je možné posúdiť. Výsledkom podania ketamínu je anestézia, analgézia, potlačenie strachu a úzkosti, a amnézia, ktoré sa javia ako ideálne pre nespolupracujúceho detského pacienta.

NMDA receptor

Väčšina farmakologických účinkov ketamínu sa javí byť sprostredkovaná jeho interakciou s receptormi N‑metyl‑D‑aspartátu (NMDA). Ketamín je nekompetitívnym antagonistom na receptore NMDA. Ďalšie mechanizmy identifikované nad rámec účinkov ketamínu sú: agonizmus na alfa- a beta-adrenerginých receptoroch; antagonizmus na muskarínových receptoroch centrálnej nervovej sústavy; blokáda spätného vychytávania katecholamínov a agonizmus na sigma receptory opioidov.

Keďže ketamín zvyšuje sympatikový tonus, môže sa počas jeho použitia zvýšiť krvný tlak a tepová frekvencia, popri zvýšenom prietoku krvi koronárnymi cievami sa zvyšuje potreba kyslíka v myokarde.

Po podaní ketamínu možno pozorovať významnú hyperventiláciu bez podstatných zmien v plynových parametroch krvi. Ketamín relaxuje bronchiálne svalstvo.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ketamín sa absorbuje rýchlo po podaní intramuskulárnou (T_max 5-15 min.), nazálnou (T_max 20 min.) alebo perorálnou cestou (ako roztok) (T_max 30 min.). Biologická dostupnosť je nízka, ak je ketamín podaný perorálne (17 %) alebo rektálne (25 %). Za tento jav je z veľkej časti zodpovedný rozsiahly prvostupňový metabolizmus v pečeni a črevách.

Distribúcia

Ketamín má vysokú rozpustnosť v tukoch a nízku väzbu na plazmatické proteíny (12 %), čo uľahčuje rýchly prenos cez hematoencefalickú bariéru. Spočiatku je distribuovaný do vysoko prekrvených tkanív, vrátane mozgu, kde dosahuje úroveň 4- až 5-násobku plazmatickej koncentrácie (distribučný polčas po i.v. 24 sek.). Účinky na CNS odznejú po redistribúcii do menej dobre prekrvených tkanív (redistribučný polčas 2,7 min.).

Po intravenóznej bolusovej dávke ketamín preukazuje dvoj- alebo trojexponenciálnu elimináciu. Alfa-fáza trvá približne 45 minút s polčasom 10 až 15 minút. Táto prvá fáza, ktorá reprezentuje anestetický účinok, je ukončená redistribúciou z CNS do periférneho tkaniva a biotransformáciou v pečeni.

Biotransformácia ketamínu

Biotransformácia

Ketamín je N-demetylovaný prostredníctvom CYP najmä na norketamín, a sekundárne na 4- a 6-hydroxyketamín, v hepatických mikrozomálnych preparátoch z potkanov, králikov a ľudí. Spomedzi členov CYP hrajú relevantnú úlohu v metabolizme ketamínu CYP3A4, CYP2C9 a CYP2B6, kým CYP2B6 bol spočiatku považovaný za hlavný enzým zodpovedný za N-demetyláciu ketamínu.

Pri perorálnom a rektálnom podaní sú počiatočné plazmatické koncentrácie norketamínu vyššie ako koncentrácie ketamínu, ale plazmatická plocha pod krivkou (AUC) pre norketamín je podobná pre všetky cesty podania. Norketamín má jednu tretinu anestetickej potencie ketamínu a má analgetické vlastnosti. Norketamín môže byť metabolizovaný viacerými cestami, ale jeho väčšina je hydroxylovaná a následne konjugovaná.

Eliminácia

Hlavná cesta eliminácie ide cez metabolizmus pečene. Vysoká miera extrakcie (0,9) robí klírens ketamínu citlivým na faktory ovplyvňujúce krvný obeh. Konjugované hydroxylované metabolity sa vylučujú najmä obličkami. Terminálne eliminačné polčasy sú v rozmedzí 100-200 minút. Po podaní tríciom označeného ketamínu bolo 91 % rádioaktívnych metabolitov nájdených v moči a 3 % v stolici.

Klinické údaje

Terapeutické indikácie

Ketamín je indikovaný deťom a dospelým.

Celková anestézia

Ketamín sa využíva ako ako výhradné anestetikum (v monoterapii) u krátkych diagnostických a terapeutických výkonov. Na indukciu a udržanie anestézie. V zníženom dávkovaní ako doplnok iných celkovo pôsobiacich anestetických liekov (hlavne diazepínov). Môže byť použitý v kombinácii s regionálnou anestéziou.

Analgézia

Ketamín sa používa pri akútnych somatických bolestiach traumatického pôvodu, popáleninách (hlavne v predhospitalizačnej starostlivosti), pri bolestivých vyšetreniach a preväzoch. Ďalej na bazálny útlm pri operácii a bezprostredne v pooperačnej starostlivosti, v resuscitačnej starostlivosti a pri hromadnom výskyte náhodných poranení. Je vhodný k trankvanalgézii v kombinácii s benzodiazepínmi.

Ďalšie indikácie

Bronchospazmus rezistentný na bežnú terapiu, adjuvantná liečba pri astmatickom stave, úporné čkanie, priapizmus. Špecifické oblasti použitia alebo typy procedúr, kde sa môže použiť ketamín – samostatne alebo v kombinácii: bolestivé výkony (napr. výmena obväzov u pacientov s popáleninami), neurodiagnostické procedúry (napr. pneumoencefalogram, ventrikulogram, myelogram); endoskopia; niektoré očné výkony, pričom v priebehu oftalmologických výkonov môžu pretrvávať pohyby očí; výkony v oblasti zubov, úst a krku; otorinolaryngologické výkony; extraperitoneálne výkony v gynekológii; pôrodnícke výkony a indukcia cisárskeho rezu; ortopedické a traumatologické výkony; anestézia u pacientov s hypotenziou, v šoku, kedy je treba počítať s kardiovaskulárnymi účinkami ketamínu; v prípade, keď je uprednostňovaná intramuskulárna cesta podania (napr. u detí); malé chirurgické výkony na konečníku a rekte, cirkumcízia (obriezka), pilonidálna cysta; katetrizácia srdca; anestézia u astmatických pacientov, buď za účelom minimalizácie rizika rozvoja ataku bronchospazmu alebo v prípade bronchospazmu, kedy anestézia nemôže byť odložená.

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Ako pri iných celkových anestetikách závisí individuálna odpoveď na ketamín od dávky, cesty podania a veku pacienta. Preto má byť podávanie individualizované. Keď sa ketamín používa v kombinácii s inými anestetikami, má sa dávka ketamínu znížiť.

Detailné údaje pre dávkovanie sú popísané v nižšie uvedenej tabuľke.

Anestézia
Dospelí			Deti
i.v.	i.m.	Kvapková infúzia	i.v.	i.m.	Kvapková infúzia
Indukcia anestézie: 0,5 až 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti*	Indukcia anestézie: 4 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti** Dávky používané v literatúre: 4 – 13 mg/kg	Indukcia anestézie: 0,5 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti	Indukcia anestézie: 1 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti Dávky používané v literatúre: 0,5 – 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti	Indukcia anestézie: 4 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti Dávky používané v literatúre: 4 – 13 mg/kg	Indukcia anestézie: 0,5 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti
		Udržiavanie anestézie: 2 až 45 mikrogramov/ kg/min			Udržiavanie anestézie: 8 až 45 mikrogramov/ kg/min

*Dávka 2,0 mg/kg vyvoláva 5‑10 minút chirurgickej anestézie asi o 30 sekúnd po podaní.

** Dávka 10 mg/kg vyvoláva 12‑25 minút chirurgickej anestézie v priebehu 3 až 4 minút po podaní.

Analgézia
Dospelí		Deti
i.v.	i.m.	i.v.	i.m.
0,1 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti	2 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti	0,25 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti	4 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti

Udržiavanie anestézie

Podľa potreby sa môže opakovane podať polovica počiatočnej dávky alebo celá počiatočná dávka i.m alebo i.v.

Zoslabovanie anestézie môže naznačiť nystagmus alebo pohyb ako odpoveď na stimuláciu, čo môže vyžadovať opakované podanie. Avšak bezúčelné pohyby končatín vyskytujúce sa počas anestézie nenaznačujú zmierňovanie sa anestézie. Rýchlosť infúzie sa riadi reakciou pacienta a priebehom anestézie. Ak bol použitý dlhodobo pôsobiaci blokátor nervosvalového prenosu (dlhodobo pôsobiaci periférny myorelaxans), je možné dávkovanie ketamínu znížiť.

Spôsob podávania

Bolus

Ketamín sa podáva intravenózne alebo intramuskulárne. Je tiež možné jeho alternatívne podanie, bukálne alebo intranazálne. Odporúča sa premedikácia (napríklad diazepamom, ktorý výrazne znižuje frekvenciu i intenzitu nežiaducich účinkov ketamínu).

Intravenózna infúzia

Na podanie infúzie je vhodný roztok obsahujúci 1 mg/ml ketamínu v 5 % glukóze alebo v 0,9 % chloride sodnom.

Predávkovanie ketamínom

Ketamín má široký rozsah bezpečnosti. K respiračnej depresii alebo apnoe môže dôjsť po vysokých dávkach alebo prirýchlom intravenóznom podaní ketamínu. Do návratu adekvátneho spontánneho dýchania treba respiráciu mechanicky podporiť.

Využitie ketamínu v psychiatrii

V súčasnosti prebiehajú výskumy zamerané na terapiu depresie, úzkostí. Nízke dávky ketamínu vyvolávajú alterácie psychiky, ktoré sú podobné účinkom psychedelík ako LSD alebo psilocybín, ktoré však pôsobia cez serotonínergné receptory. Dôvodom podobného účinku sú konvergentné signalizačné kaskády serotoninergných receptorov a NMDA receptorov. Ketamín sa odlišuje od klasických psychedelik tým, že pôsobí disociatívne (i.e. vyvoláva odpojenie človeka od prostredia, kde sa nachádza a od seba samého). V imaginatívnej rovine vyvoláva ketamín zážitky blízke smrti (ktoré však nesúvisia s reálnm ohrozením života): pacienti popisujú nahliadnutie pocitu smrti avšak bez emočnej zložky.

Ketamín spúšťa neuroplasticitu, pôsobí pozitívne terapeuticky pri depresii a iných afektívnych poruchách.

Subjektívne zážitky na ketamíne

Americký dirigent David Woodard písal o svojich psychonautických skúsenostiach s ketamínom. Popisuje ich aj český vedec, psychiater Jiří Horáček, ktorý sa venuje výskumu ketamínu už 25 rokov. Subjekty popisujú:

1. silný pocit inakosti (ocitnutie sa v inom module existencie), vnímajú zvláštne vnemy, ktoré pred prvou aplikáciou ketamínu nikdy nezažili.

2. sploštenie emócií (zmenšenie amplitúdy emócií). Subjekty vnímajú indiferentný citový stav (pri zážitku pocitu blízkosti smrti nemajú očakávateľné negatívne emócie). Jedinou pociťovanými emóciami sú údiv a zvedavosť. Smútosť, úzkosť, radosť a štastie sú emócie, ktoré počas intoxikácie úplne zmiznú.

Iné projekty

Commons

• Commons ponúka multimediálne súbory na tému Ketamín

Externé odkazy

• https://web.archive.org/web/20081025015435/http://www.saferparty.cz/ketamin
• http://www.drogypuppy.estranky.cz/clanky/halucinogeny/ketamin
• eMedicine: Ketamine Emergency Applications
• Erowid.org's John C. Lilly Vault
• Club drug finds use as antidepressant