Cyklický guanozínmonofosfát
Cyklický guanozínmonofosfát (cGMP) je cyklický nukleotid odvodený od guanozíntrifosfátu (GTP). cGMP pôsobí ako druhý posol, podobne ako cAMP. Mechanizmus pôsobenia cGMP je pravdepodobne pomocou aktivácie vnútrobunkových proteínkináz v náväznosti na naviazanie peptidových hormónov, ktoré nevedia prejsť membránou, na vonkajšiu stranu bunky.[1]
| Cyklický guanozínmonofosfát | |
 | |
 | |
| Všeobecné vlastnosti | |
| Sumárny vzorec | C10H12N5O7P |
| Synonymá | 3′,5′-cyclický guanozínmonofosfát, 3′,5′-Cyclický GMP |
| Fyzikálne vlastnosti | |
| Molárna hmotnosť | 345,208 g/mol |
| Ďalšie informácie | |
| Číslo CAS | 7665-99-8 |
| Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI. Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok. | |
Syntéza
upraviťGuanylátcykláza (GC) katalyzuje syntézu cGMP. Tento enzým premieňa GTP na cGMP. Peptidové hormóny, ako napríklad atriálny natriuretický faktor, aktivujú GC viazanú na membránu, zatiaľ čo rozpustná GC (sGC) sa zvyčajne aktivuje oxidom dusnatým. sGC je inhibovaná ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]chinoxalín-1-ónom).[2]
Funkcie
upraviťcGMP je bežný regulátor bunkovej apoptózy, glykogenolýzy a vodivosti iónových kanálov. Takisto uvoľňuje hladké svalstvo. V cievach vedie uvoľnenie hladkého svalstva k vazodilatácii a zvýšenému krvnému obehu.
cGMP je druhý posol vo fototransdukcii v oku. Prítomnosť svetla vo fotoreceptoroch cicavčích očí aktivuje fosfodiesterázu, ktorá rozkladá cGMP. Kanály na sodné ióny vo fotoreceptoroch sú závislé na cGMP, takže rozklad cGMP vedie k uzavretiu týchto kanálov, čo vedie k hyperpolarizácii fotoreceptorovej membrány a nakoniec odoslaniu vizuálnej informácie do mozgu.[3]
cGMP takisto sprostredkováva spustenie atrakcie apikálnych dendritov pyramidálnych buniek kortikálnej vrstvy V voči semaforínu-3A (Sema3a).[4] Sema3a odpudzujú axóny pyramidálnych buniek a priťahujú práve apikálne dendrity. Toto priťahovanie je sprostredkované zvýšenou hladinou rozpustnej guanylátcyklázy (sGC), ktorá sa nachádza v apikálnych dendritoch. sGC tvorí cGMP, čo vedie k sérii chemických aktivácií, ktoré majú za následok atrakciu Sema3a. Neprítomnosť sGC v axónoch spôsobuje repulziu Sema3a. Táto stratégia zabezpečuje polarizáciu pyramidálnych neurónov a prebieha v embryonálnom vývoji.
Podobne ako cAMP, cGMP sa syntetizuje keď receptory vône zaregistrujú vnem. cGMP sa produkuje pomaly a má trvalejše pôsobenie v porovnaní s cAMP, čo naznačuje jeho úlohu v dlhodobej odpovedi na vnemy vône, ako je dlhodobá potenciácia. cGMP sa syntetizuje membránovou i rozpustnou guanylátcyklázou. Štúdie ukázali, že syntéza cGMP začína aktiváciou sGC neurotransmiterom oxidom dusnatým. cGMP takisto vyžaduje vyššie vnútrobunkové koncentrácie cAMP a spojenie týchto dvoch druhých poslov vyzerá byť závislé na vnútrobunkovej koncentrácii vápnika.[5]
Rozklad cGMP
upraviťMnoho fosfodiesteráz cyklických nukleotidov (PDE) vie rozložiť cGMP jeho hydrolýzou na 5'-GMP. PDE5, -6 a -9 sú špeciifcké pre cGMP, zatiaľ čo PDE1, -2, -3, -10 a -11 hydrolyzujú cAMP i cGMP.
Inhibítory fosfodiesteráz zabraňujú rozkladu cGMP, čím predlžujú alebo zvýrazňujú jeho efekt. Sildenafil (Viagra) a podobné lieky napríklad zvýrazňujú vazodilatačný efekt cGMP v corpus cavernosum, pretože inhubujú PDE5 (resp. PDE V). V tom spočíva liečba erektilnej dysfunkcie. Sildenafil však takisto inhibuje PDE6 v sietnici (aj keď má voči nej nižšiu afinitu než voči PDE5). Na základe toho sa znižuje vizuálna senzitivita, ale je nepravdepodobné, aby znemožnila bežné vizuálne procesy, okrem prípadov, kedy je nižšia viditeľnosť.[6] Tento efekt nie je tak markantný u iných inhibítorov PDE 5, ako je tadalafil.[7]
Aktivácia proteínkináz
upraviť
cGMP takisto pôsobí v regulácii niektorých proteín-dependentných kináz. Napríklad PKG (proteínkináza G) je dimér, ktorý pozostáva z jednej katalytickej a jednej regulačnej podjednotky, pričom regulačna podjednotka blokuje aktívne miesta katalytickej podjednotky.
cGMP sa viaže na regulačnú podjednotku PKG a aktivuje katalytické jednotky, čo umožní fosforyláciu substrátov. Narozdiel od iných proteínkináz, hlavne PKA, aktiváciou PKG nedochádza k disociácii katalytickej a regulačnej podjednotky.
Referencie
upraviť- ↑ Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: intracellular receptors for cAMP and cGMP action. Crit Rev Clin Lab Sci, August 1999, s. 275–328. ISSN 1040-8363. DOI: 10.1080/10408369991239213. PMID 10486703.
- ↑ GARTHWAITE, J.; SOUTHAM, E.; BOULTON, C. L.. Potent and selective inhibition of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase by 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one.. Molecular Pharmacology, 1995-08-01, s. 184–188. Dostupné online. ISSN 0026-895X. PMID 7544433. (po anglicky)
- ↑ The Pharmacology of Cyclic Nucleotide-Gated Channels: Emerging from the Darkness. Current Pharmaceutical Design, 2006, s. 3597–613. DOI: 10.2174/138161206778522100. PMID 17073662. NIHMSID: NIHMS47625.
- ↑ Semaphorin 3A is a chemoattractant for cortical apical dendrites. Nature, April 2000, s. 567–73. DOI: 10.1038/35007001. PMID 10766232.
- ↑ Interplay among cGMP, cAMP, and Ca2+ in living olfactory sensory neurons in vitro and in vivo. The Journal of Neuroscience, 2011, s. 8395–8405. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6722-10.2011. PMID 21653844.
- ↑ The effect of sildenafil citrate (Viagra) on visual sensitivity. J Vis, June 2007, s. 4. DOI: 10.1167/7.8.4. PMID 17685811.
- ↑ The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues. J Med Chem, October 2003, s. 4533–42. ISSN 0022-2623. DOI: 10.1021/jm0300577. PMID 14521415.
Pozri aj
upraviť- Cyklický adenozínmonofosfát (cAMP)
- 8-Brómguanozín 3',5'-cyklický monofosfát (8-Br-cGMP)
Zdroj
upraviťTento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Cyclic guanosine monophosphate na anglickej Wikipédii.