Wikipédia

Tetrahydrobiopterín

chemická zlúčenina

Tetrahydrobiopterín (BH4, THB) alebo sapropterín je kofaktor troch hydroxyláz aromatických aminokyselín,[1] ktoré vystupujú pri rozklade aminokyseliny fenylalanínu a pri biosyntéze neurotransmiterov serotonínu (5-hydroxytryptamín, 5-HT), melatonínu, dopamínu, noradrenalínu a adrenalínu. Takisto je kofaktorom produkcie oxidu dusnatého (NO) syntázami oxidu dusnatého.[2] Chemicky je to redukovaný pteridínový derivát.[3]

Tetrahydrobiopterín
Tetrahydrobiopterín
Tetrahydrobiopterín
Všeobecné vlastnosti
Sumárny vzorec C9H15N5O3
Synonymá 5,6,7,8-Tetrahydrobiopterín, sapropterín, THB, BH4
Fyzikálne vlastnosti
Molárna hmotnosť 241,251 g/mol
Ďalšie informácie
Číslo CAS 62989-33-7
Pokiaľ je to možné a bežné, používame jednotky sústavy SI.
Ak nie je hore uvedené inak, údaje sú za normálnych podmienok.

Lekárske použitie upraviť

Tetrahydrobiopterín je dostupný ako tableta na perorálne podávanie vo forme dihydrochloridu sapropterínu (BH4·2HCL).[4][5][6] BH4 bol schválený na použitie v Spojených štátoch vo forme tabliet v decembri 2007[7][8] a vo forme prášku v decembri 2013.[8][9] Na používanie v Európskej únii bol schválený v decembri 2008,[6] v Kanade v apríli 2010[10] a Japonsku v júli 2008.[8] Predáva sa pod obchodnými názvami Kuvan a Biopten.[5][6][8] Typické náklady na liečbu pacienta s Kuvanom sú US$100,000 ročne.[11] BioMarin vlastní patent na Kuvan minimálne do roku 2024, ale Endo International mala právo vyrábať generickú verziu do roku 2020.[12]

Sapropterín je indikovaný pri deficite tetrahydrobiopterínu spôsobenom deficitom GTP cyklohydrolázy I (GTPCH) alebo deficitom 6-pyruvoyltetrahydropterínsyntázy (PTPS).[13] FDA takisto schválila BH4*2HCL na použitie pri fenylketonúrii (PKU) spolu s diétnymi opatreniami.[14] Väčšina ľudí s PKU má však malý alebo nemá žiadny úžitok z BH4*2HCL.[15]

Nepriaznivé účinky upraviť

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky, pozorované u viac ako 10 % ľudí, patrí bolesť hlavy a nádcha alebo upchatý nos. Hnačka a zvracanie sú tiež pomerne časté, pozorované u najmenej 1 % ľudí.[16]

Interakcie upraviť

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Kvôli svojmu mechanizmu môže tetrahydrobiopterín interagovať s inhibítormi dihydrofolátreduktázy, ako sú metotrexát a trimetoprim, a liekmi zvyšujúcimi NO, ako sú nitroglycerín, molsidomín, minoxidil a inhibítory PDE5. Kombinácia tetrahydrobiopterínu s levodopou môže viesť k zvýšenej excitabilite.[16]

Funkcia upraviť

Tetrahydrobiopterín má v ľudskej biochémii viacero úloh. Hlavnou z nich je premena aminokyselín, ako sú fenylalanín, tyrozín a tryptofán, na prekurzory dopamínu a serotonínu, hlavných monoamínových neurotransmiterov. Funguje ako kofaktor, ktorý je potrebný pre aktivitu enzýmov, najmä hydroxyláz.[1]

Kofaktor pre tryptofánhydroxylázy upraviť

Pozri aj: Tryptofánhydroxyláza

Tetrahydrobiopterín je kofaktorom tryptofánhydroxylázy (TPH), ktorá katalyzuje premenu L-tryptofánu (TRP) na 5-hydroxytryptofán (5-HTP).

Kofaktor pre fenylalanínhydroxylázu upraviť

Fenylalanínhydroxyláza (PAH) katalyzuje premenu L-fenylalanínu (PHE) na L-tyrozín (TYR). Preto nedostatok tetrahydrobiopterínu môže spôsobiť toxické nahromadenie L-fenylalanínu, čo sa prejavuje ako závažné neurologické problémy pozorované pri fenylketonúrii.

Kofaktor pre tyrozínhydroxylázu upraviť

Tyrozínhydroxyláza (TH) katalyzuje premenu L-tyrozínu na L-DOPA, ktorý je prekurzorom dopamínu. Dopamín je životne dôležitý neurotransmiter a je prekurzorom norepinefrínu a epinefrínu . Nedostatok BH4 teda môže viesť k systémovým nedostatkom dopamínu, norepinefrínu a epinefrínu. Jedným z primárnych stavov, ktoré môžu vyplynúť z nedostatku BH4 súvisiaceho s GTPCH, je dopamín-responzívna dystónia.[17] V súčasnosti sa tento stav zvyčajne lieči kombináciou liekov karbidopou/levodopou, ktorá priamo obnovuje hladiny dopamínu v mozgu.

Kofaktor pre syntázu oxidu dusnatého upraviť

Syntáza oxidu dusnatého (NOS) katalyzuje premenu guanidínového dusíka L-arginínu (L-Arg) na oxid dusnatý (NO). Okrem iného sa oxid dusnatý podieľa na vazodilatácii, čo zlepšuje systematický prietok krvi. Úloha BH4 v tomto enzymatickom procese je tak kritická, že niektoré výskumy poukazujú na nedostatok BH4 – a tým aj oxidu dusnatého – ako hlavnú príčinu neurovaskulárnej dysfunkcie, ktorá je charakteristickým znakom chorôb súvisiacich s krvným obehom, ako je diabetes.[18]

Kofaktor pre éterlipidoxidázu upraviť

Éterlipidoxidáza (alkylglycerolmonooxygenáza, AGMO) katalyzuje premenu 1-alkyl-sn-glycerolu na 1-hydroxyalkyl-sn-glycerol.

História upraviť

Prvým objaveným enzýmom, ktorý využíva tetrahydrobiopterín, bola fenylalanínhydroxyláza (PAH) v roku 1958.[19]

Biosyntéza a obnova upraviť

 
Biosyntetická dráha premeny GTP na tetrahydrobiopterín.

Tetrahydrobiopterín sa biosyntetizuje z guanozíntrifosfátu (GTP) tromi chemickými reakciami sprostredkovanými enzýmami GTP cyklohydrolázou I (GTPCH), 6-pyruvoyltetrahydropterínsyntázou (PTPS) a sepiapterínreduktázou (SR).[20]

BH4 môže byť oxidovaný jedno- alebo dvojelektrónovými reakciami za vzniku buď BH4 alebo BH3 radikálu, alebo za vzniku BH2. Výskum ukazuje, že kyselina askorbová (tiež známa ako askorbát alebo vitamín C) môže redukovať radikál BH3 na BH4,[21] čím bráni radikálu BH3 reagovať s inými voľnými radikálmi (konkrétne so superoxidovým a peroxydusitanovým). Bez tohto recyklačného procesu dochádza k odpojeniu enzýmu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a k zníženej biologickej dostupnosti vazodilatačného oxidu dusnatého, čo vedie k forme endoteliálnej dysfunkcie.[22] Kyselina askorbová sa počas tohto procesu oxiduje na kyselinu dehydroaskorbovú, ktorá sa môže recyklovať späť na kyselinu askorbovú.

Zdá sa, že kyselina listová a jej metabolity sú obzvlášť dôležité pri recyklácii BH4 a jeho spojení s NOS.[23]

Výskum upraviť

Okrem štúdií PKU bol tetrahydrobiopterín skúmaný v klinických skúškach študujúcich iné prístupy k riešeniu stavov vyplývajúcich z nedostatku tetrahydrobiopterínu. Medzi tieto stavy patria autizmus, ADHD, hypertenzia, endoteliálna dysfunkcia a chronické ochorenie obličiek.[24][25] Experimentálne štúdie naznačujú, že tetrahydrobiopterín reguluje nedostatočnú produkciu oxidu dusnatého pri kardiovaskulárnych chorobných stavoch a prispieva k reakcii na zápal a poranenie, napríklad pri bolestiach spôsobených poranením nervov. Štúdia financovaná spoločnosťou BioMarin z roku 2015 na pacientoch s PKU zistila, že tí, ktorí reagovali na tetrahydrobiopterín, taktiež vykazovali zníženie symptómov ADHD.[26]

Autizmus upraviť

V roku 1997 bola publikovaná malá pilotná štúdia o účinnosti tetrahydrobiopterínu (BH4) na zmiernenie symptómov autizmu, v ktorej sa dospelo k záveru, že „môže byť užitočný pre podskupinu detí s autizmom“ a že sú potrebné dvojito zaslepené štúdie a takisto skúšky, ktoré merajú výsledky počas dlhšieho časového obdobia.[27] V roku 2010 Frye a spol. publikovali dokument, ktorý dospel k záveru, že BH4 je bezpečný, a tiež poznamenal, že „niekoľko klinických štúdií naznačilo, že liečba pomocou BH4 zlepšuje symptomatológiu ASD u niektorých jedincov.“[28]

Srdcovocievne ochorenia upraviť

Keďže produkcia oxidu dusnatého je dôležitá pri regulácii krvného tlaku a prietoku krvi, čím hrá významnú úlohu pri kardiovaskulárnych ochoreniach, tetrahydrobiopterín je potenciálnym terapeutickým cieľom. V endoteliálnej bunkovej výstelke krvných ciev je endoteliálna syntáza oxidu dusnatého závislá na dostupnosti tetrahydrobiopterínu.[29] Zvýšenie tetrahydrobiopterínu v endotelových bunkách zvýšením hladín biosyntetického enzýmu GTPCH alebo doplnením tetrahydrobiopterínu môže zachovať funkciu endotelovej syntázy oxidu dusnatého v experimentálnych modeloch chorobných stavov, ako sú diabetes,[30] ateroskleróza[30] a hypoxická pľúcna hypertenzia.[31] Liečba ľudí s existujúcim ochorením koronárnych artérií perorálne podávaným tetrahydrobiopterínom je však obmedzená oxidáciou tetrahydrobiopterínu na jeho neaktívnu formu, dihydrobiopterín, s malým prínosom pre vaskulárnu funkciu.[32]

Neuroprotekcia pri prenatálnej hypoxii upraviť

V hypoxickom mozgu dochádza k vyčerpaniu tetrahydrobiopterínu a vedie k produkcii toxínov. Predklinické štúdie na myšiach ukazujú, že liečba perorálnou terapiou tetrahydrobiopterínom zmierňuje toxické účinky hypoxie na vyvíjajúci sa mozog, špecificky zlepšuje vývoj bielej hmoty u hypoxických zvierat.[33]

Programovaná bunková smrť upraviť

Zistilo sa, že GTPCH (GCH1) a tetrahydrobiopterín majú sekundárnu úlohu pri ochrane pred bunkovou smrťou spôsobenou feroptózou v bunkových modeloch, kde obmedzujú tvorbu toxických lipidových peroxidov.[34] Tetrahydrobiopterín pôsobí ako silný, difundovateľný antioxidant, ktorý odoláva oxidačnému stresu[35] a umožňuje prežitie rakovinových buniek prostredníctvom podpory angiogenézy.[36]

Referencie upraviť

  1. ↑ a b KAPPOCK, T. Joseph; CARADONNA, John P.. Pterin-Dependent Amino Acid Hydroxylases. Chemical Reviews, 1996-01-01, roč. 96, čís. 7, s. 2659–2756. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0009-2665. DOI: 10.1021/cr9402034. (po anglicky)
  2. ↑ CAŁKA, Jarosław. The role of nitric oxide in the hypothalamic control of LHRH and oxytocin release, sexual behavior and aging of the LHRH and oxytocin neurons.. Folia Histochemica et Cytobiologica, 2006, roč. 44, čís. 1. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 1897-5631.
  3. ↑ BHAGAVAN, N. V.. Essentials of medical biochemistry : with clinical cases. Amsterdam : Elsevier Academic Press, 2015. (2nd ed.) Dostupné online. ISBN 978-0-12-416687-5.
  4. ↑ SCHAUB, J.; DÄUMLING, S.; CURTIUS, H. C.. Tetrahydrobiopterin therapy of atypical phenylketonuria due to defective dihydrobiopterin biosynthesis.. Archives of Disease in Childhood, 1978-08-01, roč. 53, čís. 8, s. 674–676. PMID: 708106. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0003-9888. DOI: 10.1136/adc.53.8.674. (po anglicky)
  5. ↑ a b KUVAN- sapropterin dihydrochloride tablet KUVAN- sapropterin dihydrochloride powderm for solution [online]. dailymed.nlm.nih.gov, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online.
  6. ↑ a b c Kuvan EPAR [online]. European Medicines Agency, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online.
  7. ↑ Drug Approval Package: Kuvan (Sapropterin Dihydrochloride) NDA #022181 [online]. www.accessdata.fda.gov, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online.
  8. ↑ a b c d Kuvan® (sapropterin dihydrochloride) for PKU | Our Products [online]. BioMarin, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  9. ↑ Drug Approval Package: Brand Name (Generic Name) NDA # [online]. www.accessdata.fda.gov, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online.
  10. ↑ GOVERNMENT OF CANADA, Health Canada. Drug Product Database Online Query [online]. health-products.canada.ca, 2012-04-25, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online.
  11. ↑ HERPER, Matthew. How Focusing On Obscure Diseases Made BioMarin A $15 Billion Company [online]. Forbes, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  12. ↑ INC, BioMarin Pharmaceutical. BioMarin Announces Kuvan® (sapropterin dihydrochloride) Patent Challenge Settlement [online]. www.prnewswire.com, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  13. ↑ Tetrahydrobiopterin Deficiency [online]. [Cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  14. ↑ What are common treatments for phenylketonuria (PKU)? [online]. https://www.nichd.nih.gov/, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  15. ↑ CAMP, Kathryn M.; PARISI, Melissa A.; ACOSTA, Phyllis B.. Phenylketonuria Scientific Review Conference: State of the science and future research needs. Molecular Genetics and Metabolism, 2014-06-01, roč. 112, čís. 2, s. 87–122. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 1096-7192. DOI: 10.1016/j.ymgme.2014.02.013. (po anglicky)
  16. ↑ a b Austria-Codex. Ed. Haberfeld, H. Vienna : Österreichischer Apothekerverlag, 1 March 2017. (po nemecky)
  17. ↑ Genetics Home Reference: GCH1 [online]. National Institutes of Health. Dostupné online.
  18. ↑ WU, Guoyao; MEININGER, Cynthia J.. Nitric oxide and vascular insulin resistance. BioFactors, 2009-01, roč. 35, čís. 1, s. 21–27. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. DOI: 10.1002/biof.3. (po anglicky)
  19. ↑ KAUFMAN, Seymour. A NEW COFACTOR REQUIRED FOR THE ENZYMATIC CONVERSION OF PHENYLALANINE TO TYROSINE. Journal of Biological Chemistry, 1958-02, roč. 230, čís. 2, s. 931–939. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1016/s0021-9258(18)70516-4.
  20. ↑ THÖNY, B. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions [online]. The Biochemical Journal, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. DOI:10.1042/0264-6021:3470001
  21. ↑ KUZKAYA, Nermin; WEISSMANN, Norbert; HARRISON, David G.. Interactions of Peroxynitrite, Tetrahydrobiopterin, Ascorbic Acid, and Thiols: IMPLICATIONS FOR UNCOUPLING ENDOTHELIAL NITRIC-OXIDE SYNTHASE *. Journal of Biological Chemistry, 2003-06-20, roč. 278, čís. 25, s. 22546–22554. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.M302227200. (English)
  22. ↑ MULLER-DELP, J. M.. Ascorbic acid and tetrahydrobiopterin: looking beyond nitric oxide bioavailability. Cardiovascular Research, 2009-09-10, roč. 84, čís. 2, s. 178–179. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0008-6363. DOI: 10.1093/cvr/cvp307.
  23. ↑ GORI, Tommaso; BURSTEIN, Jason M.; AHMED, Sofia. Folic Acid Prevents Nitroglycerin-Induced Nitric Oxide Synthase Dysfunction and Nitrate Tolerance. Circulation, 2001-09-04, roč. 104, čís. 10, s. 1119–1123. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. DOI: 10.1161/hc3501.095358.
  24. ↑ Search of: kuvan - List Results - ClinicalTrials.gov [online]. www.clinicaltrials.gov, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  25. ↑ BioMarin Initiates Phase 3b Study to Evaluate the Effects of Kuvan on Neurophychiatric Symptoms in Subjects with PKU [online]. Fierce Biotech, 2010-08-17, [cit. 2022-09-01]. Dostupné online. (po anglicky)
  26. ↑ BURTON, B.; GRANT, M.; FEIGENBAUM, A.. A randomized, placebo-controlled, double-blind study of sapropterin to treat ADHD symptoms and executive function impairment in children and adults with sapropterin-responsive phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism, 2015-03-01, roč. 114, čís. Program and Abstracts for the 2015 Meeting of the Society for Inherited Metabolic Disorders, s. 415–424. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 1096-7192. DOI: 10.1016/j.ymgme.2014.11.011. (po anglicky)
  27. ↑ FERNELL, Elisabeth; WATANABE, Yasuyoshi; ADOLFSSON, Ingrid. Possible effects of tetrahydrobiopterin treatment in six children with autism - clinical and positron emission tomography data: a pilot study. Developmental Medicine & Child Neurology, 2008-09-29, roč. 39, čís. 5, s. 313–318. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1997.tb07437.x. (po anglicky)
  28. ↑ FRYE, Richard E.; HUFFMAN, Lynne C.; ELLIOTT, Glen R.. Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intervention for autism. Neurotherapeutics, 2010-07-01, roč. 7, čís. 3, s. 241–249. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 1878-7479. DOI: 10.1016/j.nurt.2010.05.004. (po anglicky)
  29. ↑ CHANNON, KeithM.. Tetrahydrobiopterin: Regulator of Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease. Trends in Cardiovascular Medicine, 2004-11-01, roč. 14, čís. 8, s. 323–327. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 1050-1738. DOI: 10.1016/j.tcm.2004.10.003. (po anglicky)
  30. ↑ a b ALP, Nicholas J.; MUSSA, Shafi; KHOO, Jeffrey. Tetrahydrobiopterin-dependent preservation of nitric oxide–mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP–cyclohydrolase I overexpression. The Journal of Clinical Investigation, 2003-09-01, roč. 112, čís. 5, s. 725–735. PMID: 12952921. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0021-9738. DOI: 10.1172/JCI17786. (po anglicky)
  31. ↑ KHOO, Jeffrey P.; ZHAO, Lan; ALP, Nicholas J.. Pivotal Role for Endothelial Tetrahydrobiopterin in Pulmonary Hypertension. Circulation, 2005-04-26, roč. 111, čís. 16, s. 2126–2133. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. DOI: 10.1161/01.CIR.0000162470.26840.89.
  32. ↑ CUNNINGTON, Colin; VAN ASSCHE, Tim; SHIRODARIA, Cheerag. Systemic and Vascular Oxidation Limits the Efficacy of Oral Tetrahydrobiopterin Treatment in Patients With Coronary Artery Disease. Circulation, 2012-03-20, roč. 125, čís. 11, s. 1356–1366. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038919.
  33. ↑ ROMANOWICZ, Jennifer; LEONETTI, Camille; DHARI, Zaenab. Treatment With Tetrahydrobiopterin Improves White Matter Maturation in a Mouse Model for Prenatal Hypoxia in Congenital Heart Disease. Journal of the American Heart Association, 2019-08-06, roč. 8, čís. 15, s. e012711. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. DOI: 10.1161/JAHA.119.012711.
  34. ↑ KRAFT, Vanessa A. N.; BEZJIAN, Carla T.; PFEIFFER, Susanne. GTP Cyclohydrolase 1/Tetrahydrobiopterin Counteract Ferroptosis through Lipid Remodeling. ACS Central Science, 2020-01-22, roč. 6, čís. 1, s. 41–53. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 2374-7943. DOI: 10.1021/acscentsci.9b01063. (po anglicky)
  35. ↑ SOULA, Mariluz; WEBER, Ross A.; ZILKA, Omkar. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to canonical ferroptosis inducers. Nature Chemical Biology, 2020-12, roč. 16, čís. 12, s. 1351–1360. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 1552-4469. DOI: 10.1038/s41589-020-0613-y. (po anglicky)
  36. ↑ CHEN, Liye; ZENG, Xin; WANG, Jihui. Roles of Tetrahydrobiopterin in Promoting Tumor Angiogenesis. The American Journal of Pathology, 2010-11-01, roč. 177, čís. 5, s. 2671–2680. PMID: 20847284. Dostupné online [cit. 2022-09-01]. ISSN 0002-9440. DOI: 10.2353/ajpath.2010.100025. (English)

Literatúra upraviť

Zdroj upraviť

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Tetrahydrobiopterin na anglickej Wikipédii.

Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Tetrahydrobiopterín&oldid=7623591“